Farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD), seguridad, tolerabilidad de regímenes de dosis múltiples de MT-3724 para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica de células B crónica recidivante o linfoma de linfocitos pequeños

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres, mayores de 18 años
• Esperanza de vida > 3 meses
• Se requiere confirmación por citometría de flujo de CLL en la selección. Confirmación previa de CLL/SLL, incluido el diagnóstico inmunohistológico confirmado con un inmunofenotipo característico de células B CD5+/CD20+ según los criterios de la OMS
• Para LLC: a. Recuento absoluto de linfocitos B monoclonales CD20+/CD5+ en sangre periférica > 5000/μL durante al menos 3 meses
• Para SLL: un recuento absoluto de linfocitos B CD20+/CD5+ monoclonales en sangre periférica < 5000/μL Y presencia de linfadenopatía y/o esplenomegalia, con evaluación histopatológica de una biopsia de ganglio linfático compatible con CLL/SLL.
• Estadificación de la LLC: enfermedad en estadio III o IV de Rai, o enfermedad en estadio 0-II que cumple con los criterios del NCIWG para enfermedad activa que requiere tratamiento; SLL: riesgo intermedio o alto según la estadificación de Ann Arbor con modificaciones de Cotswald que cumple los criterios de enfermedad activa que requiere tratamiento.
• CLL/SLL recidivante/resistente al tratamiento que ha progresado a pesar del tratamiento con todas las terapias aprobadas que se sabe que brindan un beneficio clínico para su enfermedad y para las cuales el sujeto potencial es elegible o el sujeto potencial debe haber rechazado cualquier otra opción de tratamiento aprobada disponible antes de considerar la inscripción.
• Los sujetos potenciales deben haber recibido al menos un régimen que contenga anticuerpos anti-CD20 en el pasado que haya resultado en una respuesta medible inicial (remisión parcial o completa), seguida de una recaída/recurrencia.
• Los sujetos potenciales para los que la quimioterapia de dosis alta y el trasplante autólogo de células madre (HD-ASCT) se considera una terapia curativa estándar son elegibles para este estudio si la enfermedad del sujeto potencial ha recaído después de HD-ASCT, o si el sujeto potencial no es elegible para HD -ASCT o el sujeto potencial ha rechazado HD-ASCT.
• Los sujetos potenciales que han tenido HD-ASCT deben tener al menos 26 semanas después del trasplante.
• Se requiere que todos los sujetos potenciales tengan una enfermedad medible después de una terapia previa para CLL/SLL. Enfermedad medible, según lo determinado por los criterios del NCI-WG, después de la terapia estándar de primera línea o de rescate; esto incluye sujetos potenciales con enfermedad progresiva (PD), enfermedad estable (SD) o remisión parcial (PR) y/o enfermedad residual según lo determine la enfermedad medible (es decir, PD, SD o PR) o por la positividad de MRD, determinada por citometría de flujo de médula ósea y/o sangre periférica (consulte el Manual de laboratorio) en sujetos potenciales con respuesta completa (RC) o RC con recuperación incompleta de la médula ósea (CRi) (anteriormente denominada "remisión parcial nodular" [(nPR])
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de < 2.
• Los pacientes deben haber pasado al menos 28 días desde su último ciclo de tratamiento de leucemia o linfoma y haberse recuperado completamente de los efectos secundarios de dicha terapia o solo con síntomas residuales menores, incluido cualquier resultado de laboratorio significativo. Es posible que no se inscriban pacientes con condiciones/efectos secundarios graves o potencialmente mortales preexistentes debido a una terapia anterior o debido a otras enfermedades.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio de la dosificación. Los sujetos masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos aceptables durante la terapia del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso continuo de cualquier terapia antineoplásica aprobada o en investigación, con la excepción de la terapia hormonal en curso para el cáncer de mama (sin evidencia de enfermedad activa) o cáncer de próstata (estable con terapia hormonal).
• Antecedentes de CLL/SLL refractaria absoluta a anticuerpos monoclonales (MAb) anti-CD20, definida como la imposibilidad de lograr una PR, RC con nódulos linfocíticos persistentes en la médula ("nPR") o CR durante al menos 6 meses en respuesta a al menos un régimen que contiene MAb anti-CD20 entre todos los tratamientos anteriores para CLL/SLL.
• Los sujetos potenciales no pueden haber experimentado una infección significativa (CTCAE Grado 3 o 4 con o sin neutropenia) dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de MT-3724.
• Los pacientes que no puedan cumplir con los requisitos del protocolo, incluidas las visitas a la clínica para infusiones intravenosas y medidas de control de la natalidad, no podrán inscribirse.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o están amamantando.
• Los pacientes no son elegibles si están usando otras terapias antineoplásicas aprobadas o en investigación o cualquier otra terapia en investigación por cualquier otro motivo.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo corticosteroides sistémicos a una dosis de prednisona > 20 mg/día (o el equivalente de esteroides) dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del estudio.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular grave o no controlada, incluido infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), arritmias graves que requieren medicación para el tratamiento, enfermedad pericárdica clínicamente significativa , o la amiloidosis cardíaca pueden no estar inscritos.
• Pacientes con antecedentes conocidos de abuso de drogas o cualquier enfermedad crónica neurológica, psiquiátrica, endocrina, metabólica, inmunológica, hepática o renal (incluidos antecedentes de síndrome urémico hemolítico) que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la participación en el estudio.
• Pacientes con hepatitis C activa conocida, VIH o antecedentes actuales de hepatitis B
• Los pacientes no deben haber recibido ninguna vacuna durante los 28 días anteriores a la administración de su primera dosis de MT-3724 y no deben recibir ninguna vacuna durante el estudio o dentro de los 28 días posteriores a su última dosis de MT-3724.
• Los pacientes con sospecha de alergia o sensibilidad a cualquier componente de la preparación del fármaco MT-3724 basada en alergias conocidas a compuestos de una clase similar que hayan tenido una reacción anafiláctica u otra reacción de infusión grave a la administración de inmunoglobulina humana o anticuerpo monoclonal no son elegibles.
• Sujetos potenciales que se hayan sometido a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o cualquier trasplante de órgano sólido.
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de las 26 semanas anteriores al ingreso al estudio; cualquier antecedente de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.