Farmacocinetica (PK), farmacodinamica (PD), sicurezza, tollerabilità di regimi a dosi multiple di MT-3724 per il trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica a cellule B recidivante o piccolo linfoma linfocitico

Criterio di inclusione:

• Uomini o donne, di età pari o superiore a 18 anni
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Allo screening è richiesta la conferma citofluorimetrica della CLL. Precedente conferma di CLL/SLL inclusa diagnosi immunoistologica confermata con un immunofenotipo caratteristico delle cellule B CD5+/CD20+ secondo i criteri dell'OMS
• Per LLC: a. Una conta assoluta dei linfociti B monoclonali CD20+/CD5+ nel sangue periferico > 5000/μL per la durata di almeno 3 mesi
• Per SLL: conta assoluta di linfociti B monoclonali CD20+/CD5+ nel sangue periferico < 5000/μL E presenza di linfoadenopatia e/o splenomegalia, con valutazione istopatologica di una biopsia linfonodale compatibile con LLC/SLL.
• Staging CLL: malattia in stadio III o IV Rai o malattia in stadio 0-II che soddisfa i criteri NCIWG per malattia attiva che richiede terapia; SLL: rischio intermedio o alto secondo Ann Arbor Staging with Cotswald Modifications che soddisfa i criteri per la malattia attiva che richiede terapia.
• LLC/SLL recidivante/refrattaria che è progredita nonostante il trattamento con tutte le terapie approvate note per fornire benefici clinici per la loro malattia e per le quali il potenziale soggetto è idoneo o il potenziale soggetto deve aver rifiutato qualsiasi altra opzione terapeutica approvata disponibile prima di prendere in considerazione l'arruolamento.
• I potenziali soggetti devono aver ricevuto in passato almeno un regime contenente anticorpi anti-CD20 che ha portato a una risposta iniziale misurabile (remissione parziale o completa), seguita da recidiva/recidiva.
• I potenziali soggetti per i quali la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali autologhe (HD-ASCT) sono considerati una terapia curativa standard sono eleggibili per questo studio se la malattia del potenziale soggetto ha avuto una recidiva dopo l'HD-ASCT o se il potenziale soggetto non è idoneo per l'HD -ASCT o il potenziale soggetto ha rifiutato HD-ASCT.
• I potenziali soggetti che hanno avuto HD-ASCT devono essere almeno 26 settimane dopo il trapianto.
• Tutti i potenziali soggetti devono avere una malattia misurabile dopo una precedente terapia per CLL/SLL. Malattia misurabile, come determinato dai criteri NCI-WG, seguendo la terapia standard di prima linea o di salvataggio; questo include potenziali soggetti con malattia progressiva (PD), malattia stabile (SD) o remissione parziale (PR) e/o malattia residua determinata dalla malattia misurabile (ad es., PD, SD o PR) o dalla positività della MRD, determinata da citometria a flusso del midollo osseo e/o del sangue periferico (vedi Manuale di laboratorio) in potenziali soggetti con risposta completa (CR) o CR con recupero incompleto del midollo osseo (CRi) (precedentemente definito "remissione parziale nodulare" [(nPR])
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• I pazienti devono aver superato di almeno 28 giorni l'ultimo ciclo di trattamento per la leucemia o il linfoma e devono essersi ripresi completamente dagli effetti collaterali di tale terapia o con solo sintomi residui minori, inclusi eventuali esami di laboratorio significativi. I pazienti con effetti collaterali/condizioni gravi o potenzialmente letali preesistenti derivanti da una precedente terapia o dovuti ad altre malattie non possono essere arruolati
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'inizio della somministrazione. I soggetti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili durante la terapia in studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Uso in corso di qualsiasi terapia antineoplastica approvata o sperimentale con l'eccezione della terapia ormonale in corso per il cancro al seno (senza evidenza di malattia attiva) o cancro alla prostata (stabile sulla terapia ormonale).
• Anamnesi di CLL/SLL refrattaria assoluta anticorpo monoclonale anti-CD20 (MAb), definita come mancato raggiungimento di una PR, CR con noduli linfocitari persistenti nel midollo ("nPR") o CR per almeno 6 mesi in risposta ad almeno un regime contenente MAb anti-CD20 tra tutti i precedenti trattamenti CLL/SLL.
• I potenziali soggetti non possono aver manifestato un'infezione significativa (grado 3 o 4 CTCAE con o senza neutropenia) entro 2 settimane dalla prima dose di MT-3724.
• I pazienti che non possono rispettare i requisiti del protocollo, comprese le visite cliniche per le infusioni endovenose e le misure di controllo delle nascite, non possono essere arruolati.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
• I pazienti non sono idonei se stanno utilizzando altre terapie antineoplastiche approvate o sperimentali o altre terapie sperimentali per qualsiasi altro motivo.
• I pazienti potrebbero non ricevere una terapia con corticosteroidi sistemici a una dose di prednisone > 20 mg/giorno (o equivalente steroideo) entro 2 settimane dall'inizio dello studio.
• Pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o gravi, inclusi infarto miocardico o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), aritmie gravi che richiedono farmaci per il trattamento, malattia pericardica clinicamente significativa , o l'amiloidosi cardiaca potrebbero non essere arruolati.
• Pazienti con una storia nota di abuso di droghe o qualsiasi malattia cronica neurologica, psichiatrica, endocrina, metabolica, immunologica, epatica o renale (inclusa una storia di sindrome emolitico-uremica) che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influire negativamente sulla partecipazione allo studio.
• Pazienti con epatite C attiva nota, HIV o una storia attuale di epatite B
• I pazienti non devono aver ricevuto alcun vaccino per 28 giorni prima della somministrazione della prima dose di MT-3724 e non devono ricevere alcun vaccino durante lo studio o entro 28 giorni dall'ultima dose di MT-3724.
• I pazienti con sospetta allergia o sensibilità a qualsiasi componente della preparazione del farmaco MT-3724 sulla base di allergie note a composti di una classe simile che hanno avuto una reazione anafilattica o altra grave reazione all'infusione alla somministrazione di immunoglobuline umane o anticorpi monoclonali non sono idonei.
• Potenziali soggetti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o qualsiasi trapianto di organo solido.
• Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche entro 26 settimane prima dell'ingresso nello studio; qualsiasi storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.