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Perfil molecular y terapia dirigida combinada para pacientes con melanoma metastásico (MatchMel)

28 de agosto de 2023 actualizado por: Melanoma Institute Australia

Este es un proyecto de investigación traslacional orientado al paciente que tiene como objetivo mejorar los resultados clínicos para pacientes con melanoma metastásico irresecable en estadio III o estadio IV BRAF y NRAS de tipo salvaje que han progresado o no pueden recibir terapia estándar (en general, inmunoterapia). Se invitará a participar a los pacientes consecutivos atendidos en tres clínicas principales y que cumplan con los amplios criterios de elegibilidad.

El enfoque está diseñado para probar el impacto de diferentes fármacos dirigidos en diferentes mutaciones en un solo tipo de cáncer. En este proyecto, se analizará genéticamente el tejido tumoral de los pacientes para determinar qué mutación(es) está(n) presente(s), y luego se les asignará un fármaco compatible que se espera que actúe sobre la(s) mutación(es) en el tumor. Cuando se identifican múltiples objetivos en un paciente, o cuando múltiples terapias potenciales serían apropiadas para una sola mutación tumoral, el médico tratante puede determinar el enfoque terapéutico apropiado después de consultar con el equipo del estudio, utilizando la última versión de la biblioteca de terapias combinadas.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Las pruebas estándar de atención actuales cubren mutaciones en los genes BRAF y NRAS. La plataforma integral de pruebas de genes que se utilizará en este proyecto está diseñada para interrogar la secuencia de codificación completa de 315 genes relacionados con el cáncer más los intrones de 28 genes que a menudo se reorganizan o alteran en el cáncer. Se sabe que estos genes están somáticamente alterados en cánceres sólidos según la literatura científica y clínica reciente. El panel de prueba se utilizará en tejido de melanoma de pacientes preseleccionados con melanoma de tipo salvaje BRAF y NRAS. El alcance de las pruebas se actualizará para reflejar los nuevos descubrimientos en la tumorigénesis del melanoma y la disponibilidad de nuevas terapias a medida que avanza el proyecto. Las pruebas se realizarán en muestras de tejido metastásico fijadas con formalina e incluidas en parafina. Se puede considerar el tejido de archivo de un melanoma recurrente primario o regional si no hay una muestra reciente disponible o posible.

Se invitará a participar a todos los pacientes nuevos con melanoma irresecable en estadio III o IV vistos en cada sitio participante. Tras el consentimiento por escrito, todos los pacientes se someterán a las pruebas estándar para mutaciones BRAF y NRAS. Los pacientes que tengan mutaciones en cualquiera de los genes recibirán un tratamiento estándar con dabrafenib y/o trametinib y no se realizarán más pruebas moleculares.

A los pacientes con versiones de tipo salvaje de los genes BRAF y NRAS se les enviará tejido tumoral para la plataforma extendida de pruebas de genes. Estos pacientes recibirán primero la terapia de atención estándar para el melanoma BRAF/NRAS de tipo salvaje, cuando sea posible. Una vez que se hayan agotado las terapias estándar (debido a la progresión de la enfermedad oa eventos adversos intolerables), los pacientes recibirán una terapia dirigida que coincida con su resultado genético, si corresponde. La selección de la terapia dirigida se basará en la evidencia clínica de actividad en otros tumores sólidos que albergan mutaciones similares y/o al menos en pruebas de Fase I en melanoma. La tabla de terapias combinadas se modificará y ampliará a medida que se disponga de nuevos hallazgos de la investigación clínica. Los pacientes pueden ser incluidos en ensayos clínicos específicos de terapias dirigidas si están disponibles, p. un inhibidor de MEK combinado con un inhibidor de MDM2 (AMG232) para BRAF y melanoma de tipo salvaje TP53 o un inhibidor de MEK combinado con un inhibidor de CDK4/6 para melanoma de tipo salvaje BRAF.

La extensa plataforma de perfiles moleculares está completamente validada y será realizada por un proveedor externo acreditado por una autoridad con la responsabilidad de otorgar la acreditación de laboratorio en instalaciones públicas y privadas.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

1000

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • Australia
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Aún no reclutando
        • Westmead Hospital
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Matteo Carlino
      • Wollstonecraft, New South Wales, Australia, 2260
        • Reclutamiento
        • Melanoma Institute Australia
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Sub-Investigador:
          • Georgina Long
        • Investigador principal:
          • Alex Menzies

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 100 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión para la inclusión en la plataforma de pruebas moleculares:

  1. Melanoma irresecable en estadio IIIB, IIIC o estadio IV recién diagnosticado y sin tratamiento previo (incluidos los subtipos: cutáneo, mucoso, acral, ungueal, uveal y primario desconocido).
  2. Tejido tumoral metastásico de archivo disponible para pruebas genéticas. Se puede considerar el tejido de archivo del melanoma primario si no se dispone de una muestra reciente.
  3. Pacientes masculinos o femeninos de 18 años o más.
  4. Consentimiento informado por escrito para pruebas genéticas moleculares de tejido tumoral (tanto para pruebas estándar como de investigación).

Criterios de inclusión para la terapia dirigida combinada:

6. Recibió las terapias estándar disponibles para el melanoma metastásico y progresó, no pudo tolerar la terapia estándar o la terapia estándar contraindicada.

7. Consentimiento informado por escrito para recibir terapia dirigida (si corresponde) y seguimiento clínico.

8. El paciente tiene una aberración genética 'procesable' y se encuentra disponible una terapia dirigida correspondiente. A los pacientes sin anomalías genéticas o en los que no se disponga de una terapia dirigida compatible, se les ofrecerá trametinib 9. Estado ECOG 0 - 2. 10. Función adecuada de los órganos hematológicos, hepáticos y renales definida por:

  1. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2,0 × 109/L
  2. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
  3. Hemoglobina ≥ 90 g/L
  4. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  5. Bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN
  6. Alanina transaminasa ≤ 3,0 x LSN
  7. Aspartato aminotransferasa ≤ 3,0 x LSN

  8. Creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (ULN). 11 Esperanza de vida > 30 días. 12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar métodos anticonceptivos para evitar el embarazo.

    13. Hombres no estériles con parejas femeninas de CBP para usar métodos anticonceptivos para evitar el embarazo.

    14. Inclusiones específicas de medicamentos.

    Criterios de exclusión para la terapia dirigida combinada:

    1. Una expectativa de la necesidad de radioterapia concurrente (a menos que se haya establecido la seguridad con el régimen farmacológico correspondiente y esté dirigido a una región anatómica para el control de los síntomas).
    2. Cualquier fármaco en investigación u otro tratamiento farmacológico sistémico para el melanoma dentro de los 14 días o 5 semividas desde el inicio, lo que sea más corto.
    3. Hembras gestantes o lactantes.
    4. Exclusiones específicas de medicamentos.
    5. Cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda afectar la ingesta o la absorción del fármaco del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: A1. BRAF no V600, tipo salvaje BRAF, tipo salvaje NRAS. Mutación genética procesable, fármaco compatible disponible
Los pacientes recibirán un fármaco dirigido que coincida con la mutación del gen procesable detectada en las pruebas de NGS. Si un paciente no puede recibir la terapia dirigida correspondiente debido a la existencia de uno o más criterios de exclusión específicos del fármaco, se puede asignar una terapia equivalente alternativa, o trametinib, o ensayos clínicos, si están disponibles.
Droga: Terapia dirigida combinada
A los pacientes en los que se determine que el tumor no es V600 BRAF, BRAF de tipo salvaje y NRAS de tipo salvaje, se someterán a más pruebas de tumores utilizando la plataforma de pruebas moleculares ampliada diseñada para este proyecto. Los pacientes recibirán primero la(s) terapia(s) estándar para el melanoma no V600 BRAF, de tipo salvaje y NRAS de tipo salvaje hasta la progresión de la enfermedad o toxicidades farmacológicas intolerables. Seguido de una terapia dirigida adaptada a la aberración genética detectada en su tumor en las pruebas de NGS.
Otros nombres:
  • ALK - Ceritinib
  • Fusión BRAF - Trametinib
  • CCND1 - Ribociclib + Trametinib
  • CDK4/6 - Ribociclib + Trametinib
  • CDKN2A - Ribociclib + Trametinib
  • GNA11 - Trametinib
  • GNAQ - Trametinib
  • HRAS - Trametinib
  • KIT - Pazopanib
  • KRAS - Trametinib
  • MAP2K1 - Trametinib
  • NF1 - Trametinib
  • MET - Ceritinib
  • RAS - Ribociclib + Trametinib
  • ROS1 - Ceritinib
Experimental: A2. BRAF no V600, tipo salvaje BRAF, tipo salvaje NRAS. Mutación genética accionable, no hay disponible ningún fármaco compatible
Los pacientes pueden tener una aberración procesable para la cual no hay un suministro actual de medicamentos específicos del estudio disponible. En este escenario, se buscará el acceso para el uso compasivo de la terapia dirigida aprobada relevante.
Droga: Terapia Dirigida de Acceso Compasivo
Los pacientes con melanoma BRAF no V600, BRAF de tipo salvaje y NRAS de tipo salvaje pueden tener anomalías procesables para las que actualmente no hay suministro de fármacos específicos del estudio. En este escenario, se buscará el acceso para el uso compasivo del uso no indicado en la etiqueta de la terapia dirigida aprobada por la normativa pertinente.
Otros nombres:
  • Uso extraoficial de una terapia dirigida coincidente actualmente no disponible para el estudio
Experimental: A3. Melanoma BRAF no V600, tipo salvaje BRAF y tipo salvaje NRAS: sin aberración genética accionable
Los pacientes en los que no exista una aberración genética procesable recibirán trametinib, en función del exceso de actividad de MAPK conocido en la mayoría de los melanomas que pueden inhibirse con un inhibidor de MEK.
Droga: Trametinib y/o atención de apoyo
Los pacientes con melanoma BRAF no V600, BRAF de tipo salvaje y NRAS de tipo salvaje para quienes no se haya encontrado una aberración genética procesable en las pruebas moleculares extendidas, pueden recibir trametinib (si aún no se ha administrado como parte de la atención estándar) y/o atención de apoyo.
Otros nombres:
  • Trametinib
  • Cuidados de apoyo
Experimental: B. Melanoma mucoso
Los pacientes recibirán trametinib y ribociclib combinados según la evidencia que sugiere que la inhibición combinada de MEK y CDK4/6 puede ser eficaz. Después del fracaso de trametinib y ribociclib, se revisarán las aberraciones genéticas procesables de las pruebas de NGS para tener la oportunidad de utilizar una terapia dirigida adicional fuera de etiqueta.
Droga: Inhibidor de CDK4/6 y MEK

Los pacientes con melanoma mucoso y cualquier aberración genética en las pruebas de NGS pueden recibir inicialmente ribociclib + trametinib. Después del fracaso de trametinib y ribociclib, se revisarán las aberraciones genéticas procesables de las pruebas de NGS para tener la oportunidad de utilizar una terapia dirigida adicional fuera de etiqueta.

Los pacientes con una mutación NRAS en las pruebas estándar de atención tumoral también recibirán ribociclib + trametinib.

Otros nombres:
  • Ribociclib + Trametinib
Experimental: C. Melanoma mutante NRAS
Los pacientes con una mutación de NRAS detectada en las pruebas genéticas estándar solo recibirán trametinib y ribociclib combinados según la evidencia de que combinar la inhibición de MEK y la inhibición de CDK4/6 es una opción de tratamiento viable.
Droga: Inhibidor de CDK4/6 y MEK

Los pacientes con melanoma mucoso y cualquier aberración genética en las pruebas de NGS pueden recibir inicialmente ribociclib + trametinib. Después del fracaso de trametinib y ribociclib, se revisarán las aberraciones genéticas procesables de las pruebas de NGS para tener la oportunidad de utilizar una terapia dirigida adicional fuera de etiqueta.

Los pacientes con una mutación NRAS en las pruebas estándar de atención tumoral también recibirán ribociclib + trametinib.

Otros nombres:
  • Ribociclib + Trametinib
Otro: D. Melanoma mutante BRAF V600
Los pacientes recibirán tratamiento estándar de atención únicamente.
Droga: Terapia estándar o ensayo clínico
Los pacientes con mutaciones BRAF V600 detectadas mediante pruebas estándar de atención de tumores serán tratados con terapias estándar aprobadas o en ensayos clínicos.
Otros nombres:
  • Inmunoterapia
  • Agente biológico

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tipo y frecuencia de aberraciones genéticas en el melanoma metastásico de tipo salvaje BRAF/NRAS
Periodo de tiempo: Para la duración del estudio, estimada en 5 años.
Aberraciones genéticas detectadas mediante perfiles moleculares extendidos en pacientes con melanoma metastásico de tipo salvaje BRAF/NRAS.
Para la duración del estudio, estimada en 5 años.
Proporción de pacientes con melanoma BRAS/NRAS de tipo salvaje que reciben terapia dirigida
Periodo de tiempo: Para la duración del estudio, estimada en 5 años.
Pacientes capaces de recibir terapia dirigida combinada como resultado de aberraciones genéticas detectadas con perfiles moleculares extendidos, de un grupo de todos los pacientes BRAF/NRAS de tipo salvaje.
Para la duración del estudio, estimada en 5 años.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Proporción de pacientes que tienen melanoma de tipo salvaje BRAF/NRAS
Periodo de tiempo: Para la duración del estudio, estimada en 5 años.
De pacientes consecutivos con melanoma metastásico analizados para mutaciones BRAF/NRAS comunes como parte de la atención estándar.
Para la duración del estudio, estimada en 5 años.
Proporción de pacientes con respuesta completa (CR) o parcial (PR).
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta la fecha de la primera respuesta parcial o completa objetiva documentada según RECIST, evaluada hasta 60 meses.
Proporción de pacientes que recibieron terapia dirigida combinada como resultado de aberraciones genéticas detectadas con perfiles moleculares extendidos que tuvieron una respuesta completa (CR) o parcial (PR).
Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta la fecha de la primera respuesta parcial o completa objetiva documentada según RECIST, evaluada hasta 60 meses.
Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta objetiva parcial o completa a la progresión de la enfermedad o muerte, lo que ocurra antes, evaluado hasta 60 meses.
Para los pacientes que experimentan una respuesta completa o parcial al tratamiento del estudio, la cantidad de tiempo desde este resultado hasta el momento en que se produce la progresión de la enfermedad o la muerte.
Desde la fecha de la primera respuesta objetiva parcial o completa a la progresión de la enfermedad o muerte, lo que ocurra antes, evaluado hasta 60 meses.
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta la fecha de progresión objetiva de la enfermedad según RECIST, evaluada hasta 60 meses.
El período de tiempo desde el ingreso al estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.
Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta la fecha de progresión objetiva de la enfermedad según RECIST, evaluada hasta 60 meses.
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, evaluada hasta 60 meses.
La proporción de pacientes vivos desde el momento del ingreso al estudio.
Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, evaluada hasta 60 meses.
Correlación de la aberración genética detectada en el tejido tumoral con la respuesta clínica y la progresión de la enfermedad
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta la fecha de respuesta parcial o completa o progresión de la enfermedad, evaluada hasta 60 meses.
Identifique predictores genéticos de respuesta y progresión utilizando la plataforma de pruebas moleculares extendida.
Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta la fecha de respuesta parcial o completa o progresión de la enfermedad, evaluada hasta 60 meses.
Correlación de la aberración genética detectada en el tejido tumoral con la edad en el momento del diagnóstico, el sitio del tumor primario, la piel dañada por el sol crónica.
Periodo de tiempo: En la línea de base
Identificar correlatos clinicopatológicos (p. edad en el momento del diagnóstico, sitio del tumor primario, piel dañada por el sol crónica, etc.) de los subtipos moleculares de melanoma al inicio del estudio.
En la línea de base
Correlación de aberración genética detectada en tejido tumoral con sitio de metástasis, enfermedad nodular o de extensión superficial.
Periodo de tiempo: En la línea de base
Identificar las diferencias en el comportamiento de la enfermedad (p. sitio de metástasis, enfermedad de extensión nodular o superficial) según los subtipos moleculares de melanoma.
En la línea de base
Eventos adversos en pacientes que reciben terapia dirigida combinada.
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta 30 días desde la interrupción de la terapia dirigida
Caracterización de eventos adversos por tipo, frecuencia y gravedad utilizando CTCAE versión 5.0
Desde la fecha de inicio de la terapia dirigida hasta 30 días desde la interrupción de la terapia dirigida

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Melanoma Institute Australia

Colaboradores

Novartis

Investigadores

  • Silla de estudio: Alex Menzies, Melanoma Institute Australia

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

22 de noviembre de 2021

Finalización primaria (Estimado)

1 de julio de 2027

Finalización del estudio (Estimado)

1 de diciembre de 2028

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

27 de diciembre de 2015

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de diciembre de 2015

Publicado por primera vez (Estimado)

1 de enero de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

30 de agosto de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de agosto de 2023

Última verificación

1 de agosto de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • MIA2015/174

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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