Un ensayo de fase 1 de un nuevo inhibidor de XPO1 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener evidencia histológica o citológica de un tumor sólido maligno y debe tener una enfermedad resistente o recidivante después de la terapia sistémica estándar disponible, o para la cual no existe una terapia sistémica estándar o una terapia razonable que probablemente resulte en un beneficio clínico.
• El paciente debe tener una enfermedad avanzada, definida como cáncer que es metastásico O localmente avanzado e irresecable (y para el cual la radioterapia adicional u otras terapias locorregionales no se consideran factibles).
• El paciente debe tener una enfermedad que sea medible mediante técnicas de imagen estándar, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), o evaluable según RECIST 1.1. (Para pacientes con radioterapia previa, las lesiones medibles deben estar fuera de cualquier campo de radiación anterior, a menos que se haya documentado progresión de la enfermedad en ese sitio de la enfermedad después de la radiación).
• El paciente tiene ≥18 años.
• El paciente tiene un ECOG PS de 0-2.

• El paciente tiene una función orgánica basal adecuada, como lo demuestra lo siguiente:

  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado >30 ml/min.
  • Albúmina sérica ≥2,5 g/dL.
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN institucional.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN institucional (los pacientes con metástasis hepáticas deben tener AST/ALT ≤5 veces ULN).
  • Razón internacional normalizada (INR) ≤1,5 ​​o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​× LSN; y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT o aPTT) ≤1.5 × LSN.

• El paciente tiene una función hematológica basal adecuada, como lo demuestra lo siguiente:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10⁹/L
  • Hemoglobina ≥8 g/dL, sin transfusiones de glóbulos rojos (RBC) en los 14 días anteriores.
  • Recuento de plaquetas ≥100×10⁹/L, sin transfusiones de plaquetas en los 14 días anteriores.
• Si la paciente es una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), ha tenido una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de la semana anterior al tratamiento.
• El paciente (hombre y mujer) acepta usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tiempo que dure el estudio y continuar usando métodos anticonceptivos aceptables durante 1 mes después de la última dosis de SL-801.
• El paciente ha firmado un consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.
• El paciente puede cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluido el seguimiento para la evaluación de la supervivencia.

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene toxicidades persistentes clínicamente significativas de ≥ Grado 2 de la terapia anticancerígena previa (excluyendo la neuropatía relacionada con la quimioterapia de Grado 2 que está permitida, y excluyendo las anomalías de laboratorio de Grado 2-3 si no están asociadas con síntomas, no se consideran clínicamente significativas por el investigador) , y puede manejarse con las terapias médicas disponibles).
• El paciente ha recibido tratamiento con quimioterapia, radiación de haz externo u otra terapia anticancerosa sistémica dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio (los pacientes con cáncer de próstata avanzado que están recibiendo agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH] pueden participar en el estudio y deben continuar uso de estos agentes durante el tratamiento del estudio).
• El paciente ha recibido tratamiento con un agente anticancerígeno sistémico en investigación dentro de los 28 días anteriores a C1D1.
• El paciente ha recibido previamente tratamiento con SL-801 u otro agente en investigación que inhibe la vía XPO1/CRM1.
• El paciente tiene una neoplasia maligna activa adicional que puede confundir la evaluación de los criterios de valoración del estudio. Los pacientes con antecedentes de cáncer (neoplasia maligna activa dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio) con un potencial sustancial de recurrencia deben ser discutidos con el patrocinador antes del ingreso al estudio. Los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos concomitantes son elegibles: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (incluido el carcinoma de células de transición, neoplasia intraepitelial cervical), cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad progresiva.
• El paciente tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o de clase 3 o 4 de la New York Heart Association [Apéndice 1], angina no controlada, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca no controlada hipertensión o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación).
• El paciente tiene una enfermedad pulmonar clínicamente significativa no controlada (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar) que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo significativo de complicaciones pulmonares durante el estudio.
• El paciente tiene metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas o sospechadas. (No se requieren imágenes del sistema nervioso central [SNC] antes del ingreso al estudio a menos que exista una sospecha clínica de compromiso del SNC). Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables son elegibles siempre que no haya evidencia de crecimiento de la enfermedad del SNC en las imágenes durante al menos 3 meses después de la radioterapia u otra terapia de ablación locorregional en el SNC.
• El paciente está recibiendo terapia inmunosupresora para la profilaxis después de un trasplante de órgano previo (órgano sólido o células madre alogénicas) o el manejo de toxicidades inmunomediadas debido a la inmunoterapia. Se permite la terapia con corticosteroides en dosis bajas (definidas como < 10 mg/día de prednisona o equivalente).
• El paciente tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada, coagulación intravascular diseminada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• La paciente está embarazada o amamantando.
• El paciente tiene un estado positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana activa o crónica Hepatitis B o Hepatitis C.
• El paciente es dependiente de oxígeno.
• El paciente tiene cualquier condición médica que, en opinión del investigador, lo coloca en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.