Eine Phase-1-Studie eines neuartigen XPO1-Inhibitors bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss einen histologischen oder zytologischen Nachweis eines bösartigen soliden Tumors haben und eine Krankheit haben, die gegen eine verfügbare systemische Standardtherapie resistent oder rezidiviert ist oder für die es keine systemische Standardtherapie oder vernünftige Therapie gibt, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt.
• Der Patient muss eine fortgeschrittene Erkrankung haben, definiert als Krebs, der entweder metastasiert oder lokal fortgeschritten und inoperabel ist (und für den eine zusätzliche Strahlentherapie oder andere lokoregionäre Therapien nicht als durchführbar angesehen werden).
• Der Patient muss eine Krankheit haben, die mit Standard-Bildgebungsverfahren gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST 1.1), messbar oder gemäß RECIST 1.1 auswertbar ist. (Bei Patienten mit vorheriger Strahlentherapie müssen messbare Läsionen außerhalb eines vorherigen Bestrahlungsfelds liegen, es sei denn, an dieser Krankheitsstelle wurde nach der Bestrahlung eine Krankheitsprogression dokumentiert.)
• Der Patient ist ≥ 18 Jahre alt.
• Der Patient hat einen ECOG PS von 0-2.

• Der Patient hat eine angemessene Grundfunktion der Organe, wie Folgendes zeigt:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min.
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dl.
  • Bilirubin ≤ 1,5 × institutioneller ULN.
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN der Institution (Patienten mit Lebermetastasen müssen AST/ALT ≤ 5 x ULN haben).
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN; und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT oder aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

• Der Patient hat eine angemessene hämatologische Ausgangsfunktion, wie durch Folgendes gezeigt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l
  • Hämoglobin ≥8 g/dL, ohne Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 14 Tage.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L, ohne Thrombozytentransfusionen innerhalb der letzten 14 Tage.
• Wenn die Patientin eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist, hat sie innerhalb von 1 Woche vor der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest gehabt.
• Der Patient (männlich und weiblich) stimmt zu, für die Dauer der Studie akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und 1 Monat nach der letzten Dosis von SL-801 weiterhin akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Der Patient hat vor Beginn studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen seine Einverständniserklärung unterschrieben.
• Der Patient ist in der Lage, den Studienvisitenplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich der Nachsorge zur Überlebensbewertung.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat anhaltende klinisch signifikante Toxizitäten ≥Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie (mit Ausnahme von Chemotherapie-bedingter Neuropathie Grad 2, die zulässig ist, und Laboranomalien von Grad 2-3, wenn sie nicht mit Symptomen verbunden sind, werden vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant erachtet , und kann mit verfügbaren medizinischen Therapien behandelt werden).
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn eine Behandlung mit Chemotherapie, externer Bestrahlung oder einer anderen systemischen Krebstherapie erhalten (Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, die Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzendes Hormon [LHRH] erhalten, dürfen an der Studie teilnehmen und sollten fortfahren Anwendung dieser Wirkstoffe während der Studienbehandlung).
• Der Patient wurde innerhalb von 28 Tagen vor C1D1 mit einem in der Erprobung befindlichen systemischen Antikrebsmittel behandelt.
• Der Patient wurde zuvor mit SL-801 oder einem anderen Prüfpräparat behandelt, das den XPO1/CRM1-Signalweg hemmt.
• Der Patient hat eine zusätzliche aktive Malignität, die die Bewertung der Studienendpunkte verfälschen kann. Patienten mit einer Krebsvorgeschichte (aktive Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studieneintritt) mit erheblichem Rezidivpotenzial müssen vor Studieneintritt mit dem Sponsor besprochen werden. Patienten mit den folgenden begleitenden neoplastischen Diagnosen sind teilnahmeberechtigt: Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ (einschließlich Übergangszellkarzinom, zervikale intraepitheliale Neoplasie), organbegrenzter Prostatakrebs ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung.
• Der Patient hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. unkontrollierte oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association [Anhang 1], unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Anamnese, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, unkontrolliert). Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden).
• Der Patient hat eine unkontrollierte, klinisch signifikante Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie), die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem erheblichen Risiko für Lungenkomplikationen während der Studie aussetzen würde.
• Der Patient hat bekannte aktive oder vermutete Hirn- oder leptomeningeale Metastasen. (Bildgebung des Zentralnervensystems [ZNS] ist vor Studieneintritt nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung). Patienten mit stabilen, behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, vorausgesetzt, es gibt keinen Hinweis auf ein Wachstum der ZNS-Krankheit in der Bildgebung für mindestens 3 Monate nach einer Strahlentherapie oder einer anderen lokoregionären ablativen Therapie des ZNS.
• Der Patient erhält eine immunsuppressive Therapie zur Prophylaxe nach einer vorangegangenen Organtransplantation (solides Organ oder allogene Stammzellen) oder zur Behandlung von immunvermittelten Toxizitäten aufgrund einer Immuntherapie. Eine Therapie mit niedrig dosierten Kortikosteroiden (definiert als < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) ist zulässig.
• Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion, disseminierte intravaskuläre Gerinnung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt.
• Der Patient hat einen bekannten positiven Status für das humane Immundefizienzvirus, aktive oder chronische Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Der Patient ist sauerstoffabhängig.
• Der Patient hat einen medizinischen Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbar hohen Risiko für Toxizitäten aussetzt.