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Entrega de nitrito inorgánico para mejorar la capacidad de ejercicio en HFpEF (INDIE-HFpEF)

18 de febrero de 2019 actualizado por: Adrian Hernandez
Un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el efecto del nitrito inorgánico (NO2) en la capacidad aeróbica (VO2 máximo) después de cuatro semanas de dosificación. Aproximadamente 100 participantes se inscribirán en este estudio cruzado 2*2.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Evaluar pacientes potenciales con HFpEF para criterios de elegibilidad e interés

Visita de estudio 1

• Iniciar el proceso de consentimiento y obtener el consentimiento informado por escrito.

  • Confirme con el participante que los síntomas de IC son la principal limitación para la actividad. Si es así, proceden a la detección de CPET. De lo contrario, se consideran un fallo de pantalla.
  • Obtener sangres de referencia *- CBC, panel de química completo, biomarcadores, biorepositorio y genética (si se acepta participar).
  • Obtener CPET para verificar la elegibilidad del paciente VO2 pico ≤ 75 % previsto y RER ≥ 1,0 (dentro de los 3 días anteriores a la aleatorización) y establecer el valor de referencia.
  • Los pacientes que califican realizan estudios de referencia adicionales: historial, evaluación de la clase NYHA, examen físico, ECG y KCCQ.
  • Etiqueta abierta, preinclusión de dosis única en la que el paciente recibe la dosis máxima (80 mg) de nitrito inorgánico inhalado. Los pacientes que no toleran el período inicial se consideran fallas en la detección.
  • Aleatorizar a los pacientes calificados.
  • Dispense el fármaco del estudio de fase 1, nebulizadores y acelerómetros
  • Los participantes no toman el fármaco del estudio durante dos semanas (línea de base).
  • Los participantes toman 46 mg del fármaco del estudio con un mínimo de 4 horas de diferencia, 3 veces al día, durante la parte activa del día durante 7 días.
  • Los participantes toman 80 mg del fármaco del estudio con un mínimo de 4 horas de diferencia, 3 veces al día, durante la parte activa del día hasta que regresan para la visita del estudio 2 (al menos 42 días pero hasta 49 días después de la visita inicial).
  • Si se desarrollan efectos secundarios, los participantes pueden reducir la dosis a la dosis anterior.
  • Los participantes son llamados con frecuencia para reforzar los procedimientos del estudio y evaluar el cumplimiento.

Visita de estudio 2 (42-49 días después de la visita de estudio 1)

• El participante tiene el fármaco del estudio el día de la visita.

  • Revise el historial, evalúe la clase de NYHA, realice un examen físico y KCCQ.
  • Obtener extracciones de sangre ** - CBC, panel de química completo, biomarcadores, biorepositorio (si se acepta participar).
  • Obtener ecocardiograma limitado **.
  • Realice la CPET con el fármaco del estudio administrado inmediatamente antes de comenzar la CPET (criterio de valoración principal).
  • Cambie el acelerómetro y dispense el fármaco del estudio de fase 2.
  • Los participantes no toman el fármaco del estudio durante dos semanas (lavado).
  • Los participantes toman 46 mg del fármaco del estudio con un mínimo de 4 horas de diferencia, 3 veces al día, durante la parte activa del día durante 7 días.
  • Los participantes toman 80 mg del fármaco del estudio con un mínimo de 4 horas de diferencia, 3 veces al día, durante la parte activa del día hasta que regresan para la visita del estudio 3 (al menos 42 pero hasta 49 días después de la visita del estudio 2).
  • Si se desarrollan efectos secundarios, los participantes pueden reducir la dosis a la dosis previamente tolerada.
  • Los participantes son llamados con frecuencia para reforzar los procedimientos del estudio y evaluar el cumplimiento.

Visita de estudio 3 (42-49 días después de la visita de estudio 2) • El participante tiene el fármaco del estudio el día de la visita.

• Revisar el historial, evaluar la clase de NYHA, realizar un examen físico y KCCQ

  • Obtener extracciones de sangre** - CBC, panel químico completo, biomarcadores, biorepositorio (si se acepta participar).
  • Obtenga un ecocardiograma limitado**.
  • Realice la CPET con el fármaco del estudio administrado inmediatamente antes de comenzar la CPET (criterio de valoración principal).
  • Acelerómetro de retorno y fármaco de estudio de fase 2.
  • Fin del fármaco del estudio (eliminación gradual).

Visita telefónica y finalización del estudio (14 días posteriores a la visita 3 del estudio)

• Se realiza una visita telefónica final para evaluar los eventos adversos.

*Visita 1: la extracción de sangre inicial debe completarse antes de la CPET (si esto no es factible, entonces no se pueden obtener durante al menos 3 horas después de la CPET y antes de la dosis de prueba inicial).

**Visita 2 y Visita 3: se deben obtener extracciones de sangre y una ecografía limitada antes de la administración del fármaco del estudio (si esto no es factible, entonces no se puede obtener durante al menos 3 horas después de la administración del fármaco del estudio)

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

105

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Emory University School of Medicine
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Northwestern University
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
        • Johns Hopkins Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
        • Tufts Medical Center
      • West Roxbury, Massachusetts, Estados Unidos, 02132
        • Boston V.A. Healthcare System
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Columbia, Missouri, Estados Unidos, 65212
        • University of Missouri Health System
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63106
        • V.A St. Louis Health Care System
    • New York
      • Stony Brook, New York, Estados Unidos, 11794
        • Stony Brook University Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44109
        • Metro Health System
    • Pennsylvania
      • Abington, Pennsylvania, Estados Unidos, 19001
        • Abington Memorial Hospital
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
        • Jefferson Medical College
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • University of Pennsylvania Health System
    • Vermont
      • Burlington, Vermont, Estados Unidos, 05401
        • The University of Vermont - Fletcher Allen Health Care

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

40 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Edad ≥ 40 años
  2. Síntomas de disnea (NYHA clase II-IV) sin evidencia de una explicación no cardiaca o isquémica para la disnea
  3. FE ≥ 50 % según lo determinado en el estudio de imágenes dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción sin cambios en el estado clínico que sugieran potencial de deterioro en la función sistólica

  4. Uno de los siguientes :

    • Hospitalización previa por IC con evidencia radiográfica (hipertensión venosa pulmonar, congestión vascular, edema intersticial, derrame pleural) de congestión pulmonar o
    • El cateterismo documentó presiones de llenado elevadas en reposo (PCWP ≥15 o LVEDP ≥18) o con ejercicio (PCWP ≥25) o
    • NT-proBNP elevado (>400 pg/ml) o BNP (>200 pg/ml) o
    • Evidencia ecográfica de disfunción diastólica/presiones de llenado elevadas manifestadas por una relación E/e' medial ≥15 y/o agrandamiento de la aurícula izquierda y tratamiento crónico con un diurético de asa para signos o síntomas de insuficiencia cardíaca
  5. La insuficiencia cardíaca es el factor principal que limita la actividad, como se indica al responder el número 2 a la siguiente pregunta:

Mi capacidad para estar activo está más limitada por:

  1. Dolor en las articulaciones, los pies, las piernas, la cadera o la espalda
  2. Dificultad para respirar y/o fatiga y/o dolor en el pecho
  3. Inestabilidad o mareos
  4. Estilo de vida, clima o simplemente no me gusta estar activo

6. VO2 máximo ≤75 % del valor previsto con índice de intercambio respiratorio máximo ≥1,0 Valores normales de CPET para criterios de VO2* máximo (ml/kg/min) 7. Sin tratamiento crónico con nitrato o sin uso intermitente de nitroglicerina sublingual (requisito de >1 SL de nitroglicerina por semana) en los últimos 7 días 8. Sin uso diario de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 o activadores de guanilil ciclasa solubles y dispuesto a suspender el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 durante la duración del estudio 9. Ambulatorio (no dependiente de silla de ruedas/scooter) 10. El tamaño del cuerpo permite usar el cinturón del acelerómetro, como lo confirma la capacidad de abrocharse cómodamente el cinturón de prueba proporcionado para el proceso de evaluación (cinturón diseñado para adaptarse a personas con un IMC de 20 a 40 kg/m2, pero el cinturón puede adaptarse a algunas personas fuera de este rango) 11. Voluntad de usar el cinturón del acelerómetro durante la prueba 12. Voluntad de dar su consentimiento informado

Criterio de exclusión:

  1. Hospitalización reciente (< 1 mes) por insuficiencia cardíaca
  2. Requerimiento continuo de inhibidor de PDE5, nitrato orgánico o activadores de guanilil ciclasa soluble
  3. Hemoglobina (Hgb) < 8,0 g/dl en los 90 días anteriores a la aleatorización
  4. FG < 20 ml/min/1,73 m2 dentro de los 90 días anteriores a la aleatorización
  5. Presión arterial sistólica < 115 mmHg sentado o < 90 mmHg de pie justo antes de la dosis de prueba
  6. FC en reposo > 110 justo antes de la dosis de prueba
  7. Reacción adversa previa al fármaco del estudio que requirió la retirada del tratamiento
  8. Se piensa que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa contribuye a la disnea
  9. Se cree que la isquemia contribuye a la disnea
  10. Documentación de FE previa < 45%
  11. Síndrome coronario agudo dentro de los 3 meses definido por cambios electrocardiográficos (ECG) y biomarcadores de necrosis miocárdica (p. ej., troponina) en un entorno clínico adecuado (malestar torácico o equivalente anginoso)
  12. ICP, injerto de derivación de arteria coronaria o nuevo marcapasos biventricular en los últimos 3 meses
  13. Miocardiopatía hipertrófica primaria
  14. Miocardiopatía infiltrativa (amiloide)
  15. Pericarditis constrictiva o taponamiento
  16. Miocarditis activa
  17. Cardiopatías congénitas complejas
  18. Enfermedad vascular del colágeno activo
  19. Estenosis aórtica o mitral más que leve
  20. Valvulopatía intrínseca (prolapso, reumática) con insuficiencia mitral, tricuspídea o aórtica de moderada a grave o grave
  21. Enfermedad hepática aguda o crónica grave evidenciada por cualquiera de los siguientes: encefalopatía, hemorragia por várices, INR > 1,7 en ausencia de tratamiento anticoagulante
  22. Enfermedad terminal (distinta de la IC) con supervivencia esperada de menos de 1 año
  23. Regularmente (> 1 vez por semana) nada o hace aeróbic acuático
  24. Inscripción o inscripción prevista en otro ensayo clínico terapéutico en los próximos 3 meses.
  25. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio planificados
  26. Madres embarazadas o lactantes

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Triple

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: AIR001 Cruce a Placebo
Fase 1: los participantes usarán un dispositivo acelerómetro diariamente pero no tomarán el fármaco del estudio durante 14 días (período de lavado). El día 15, los participantes comienzan la fase I del fármaco de estudio Nebulized Sodium Nitrite (AIR001) a 46 mg, con un mínimo de 4 horas de diferencia, en 3 dosis al día durante la parte activa del día del participante. El día 22, los participantes aumentan la dosis del fármaco del estudio a 80 mg con la misma frecuencia. Independientemente de la capacidad del participante para tolerar el fármaco del estudio o si el participante requiere una titulación descendente, los participantes comenzarán la Fase 2. Fase 2: es idéntica a la Fase 1, excepto que el sujeto tomará Placebo en lugar de AIR001.
Droga: Nitrito de sodio nebulizado
Nitrito de sodio inorgánico nebulizado inhalado versus placebo nebulizado inhalado a una dosis de 80 mg (o la dosis máxima tolerada) administrada con un intervalo mínimo de 4 horas, tres veces al día, durante la parte activa del día.
Otros nombres:
  • AIRE001
Droga: Placebo
Placebo nebulizado inhalado versus nitrito de sodio inorgánico nebulizado inhalado a una dosis de 80 mg (o la dosis máxima tolerada) administrada con un intervalo mínimo de 4 horas, tres veces al día, durante la parte activa del día.
Comparador de placebos: Cruce de placebo a AIR001
Fase 1: los participantes usarán un dispositivo acelerómetro diariamente pero no tomarán el fármaco del estudio durante 14 días (período de lavado). El día 15, los participantes comienzan la fase I del fármaco del estudio (placebo) a 46 mg, con un mínimo de 4 horas de diferencia, en 3 dosis al día durante la parte activa del día del participante. El día 22, los participantes aumentan la dosis del fármaco del estudio a 80 mg con la misma frecuencia. Independientemente de la capacidad del participante para tolerar el fármaco del estudio o si el participante requiere una titulación descendente, los participantes comenzarán la Fase 2. Fase 2: es idéntica a la Fase 1, excepto que el sujeto tomará nitrito de sodio nebulizado (AIR001) en lugar de placebo.
Droga: Nitrito de sodio nebulizado
Nitrito de sodio inorgánico nebulizado inhalado versus placebo nebulizado inhalado a una dosis de 80 mg (o la dosis máxima tolerada) administrada con un intervalo mínimo de 4 horas, tres veces al día, durante la parte activa del día.
Otros nombres:
  • AIRE001
Droga: Placebo
Placebo nebulizado inhalado versus nitrito de sodio inorgánico nebulizado inhalado a una dosis de 80 mg (o la dosis máxima tolerada) administrada con un intervalo mínimo de 4 horas, tres veces al día, durante la parte activa del día.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
VO2 pico
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
El criterio principal de valoración será el VO2 máximo después de 4 semanas de tratamiento con nitrito inorgánico en comparación con el VO2 máximo después de 4 semanas de tratamiento con placebo según lo evaluado por la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) realizada a los niveles máximos de fármaco.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Unidades de acelerómetro arbitrarias promedio (AAU)
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Promedio de unidades arbitrarias de acelerómetro (AAU) durante al menos 14 días y hasta 21 días de la dosis máxima tolerada del fármaco del estudio (desde 28 días posteriores a la visita de estudio 1 hasta la visita de estudio 2 y desde 28 días posteriores a la visita de estudio 2 hasta la visita de estudio 3) . Se calcula una unidad de acelerómetro arbitraria dentro del dispositivo de acelerómetro que lleva puesto el paciente y representa el nivel de actividad en función del movimiento del paciente. Los valores más altos indican más movimiento. Cero indica que no hay movimiento.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Relación E/e' medial medida por el laboratorio central de ecocardiografía
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Evaluar si AIR001 mejora la relación E/e' medial (la relación entre la velocidad de entrada mitral temprana y la velocidad diastólica temprana anular mitral para la evaluación diastólica) en comparación con el placebo.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Índice de volumen auricular izquierdo medido por ecocardiografía
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Evaluar si AIR001 mejora el índice de volumen de la aurícula izquierda en comparación con el placebo.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Presión sistólica de la arteria pulmonar medida por ecocardiografía
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Evaluar si AIR001 mejora la presión sistólica de la arteria pulmonar en comparación con el placebo.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) Puntuación clínica
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Evaluar si AR001 mejora la calidad de vida en comparación con el placebo. El Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) es una medida de resultados informados por pacientes específicos de la enfermedad para pacientes con insuficiencia cardíaca. Consta de 23 ítems, se compone de 7 escalas clínicamente relevantes (Frecuencia de síntomas, Carga de síntomas, Estabilidad de síntomas, Limitación física, Limitación social, Calidad de vida y Autoeficacia) y produce 3 puntajes de resumen (Resumen clínico, Síntoma total , y puntajes resumidos generales). Las puntuaciones de la escala y del resumen oscilan entre 0 y 100; las puntuaciones más altas indican un mejor estado de salud (p. ej., mejor funcionamiento, menos síntomas, mejor calidad de vida). Los valores más altos de la puntuación general del KCCQ se consideran mejores que los valores más bajos.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Nivel de péptido natriurético tipo N-terminal pro-B (NT-proBNP)
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Evaluar si AIR001 mejora los niveles de péptido natriurético en comparación con el placebo
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Clase NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York)
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Evaluar si AR001 mejora la Clase NYHA en comparación con el placebo. La clase NYHA se midió al final de cada fase. El médico del centro evaluó al paciente según los criterios de clase I-IV de la NYHA utilizados por la American Heart Association. La clasificación funcional de la NYHA proporciona una forma de clasificar la extensión de la insuficiencia cardíaca. Clase I (menos severa): Sin limitación de actividad física; Clase II: Ligera limitación de la actividad física; Clase III: Marcada limitación de la actividad física; Clase IV (más severa): Incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Preferencia del paciente por el tratamiento con AIR001 al final del estudio
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 2
Preferencia autoinformada de los participantes para el período de estudio 1 (Fase 1) frente al período de estudio 2 (Fase 2)
Fin de la Fase 2
Pendiente de VE/VCO2 (eficiencia ventilatoria) proporcionada por el laboratorio central de pruebas de ejercicio cardiopulmonar
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Evaluar si ARI001 en comparación con el placebo mejora la eficiencia del ventilador medida por la Pendiente de Ve/VCO2 durante la administración del fármaco del estudio. La pendiente Ve/VCO2 se define como la pendiente de la relación lineal entre la ventilación y la salida de dióxido de carbono y es una medida de la velocidad.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
VO2 en el umbral ventilatorio (capacidad de ejercicio submáxima) proporcionado por el laboratorio central de pruebas de ejercicio cardiopulmonar
Periodo de tiempo: Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2
Evaluar si ARI001, en comparación con el placebo, mejora la capacidad de ejercicio submáxima medida por el VO2 (índice de consumo de oxígeno medido durante el ejercicio incremental) en el umbral ventilatorio durante la administración del fármaco del estudio.
Fin de la Fase 1 y Fin de la Fase 2

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Adrian Hernandez

Colaboradores

Massachusetts General Hospital
Mayo Clinic
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
University of Vermont
Université de Montréal
Aires Pharmaceuticals, Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Kevin Hernandez, MD, Duke Clinical Research Institute

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

10 de agosto de 2016

Finalización primaria (Actual)

13 de diciembre de 2017

Finalización del estudio (Actual)

27 de diciembre de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de abril de 2016

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de abril de 2016

Publicado por primera vez (Estimar)

18 de abril de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

13 de marzo de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de febrero de 2019

Última verificación

1 de febrero de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • Pro00071526
  • 5U10HL084904 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Después de completar el estudio, y previa solicitud del sitio, los datos específicos de los participantes del sitio se compartirán según las solicitudes del sitio. Los sitios pueden compartir estos datos con los participantes de acuerdo con la política de la Junta de Revisión Institucional (IRB) de su institución individual.

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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