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Livraison de nitrite inorganique pour améliorer la capacité d'exercice dans HFpEF (INDIE-HFpEF)

18 février 2019 mis à jour par: Adrian Hernandez
Une étude croisée randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'effet du nitrite inorganique (NO2) sur la capacité aérobie (VO2 de pointe) après quatre semaines d'administration. Environ 100 participants seront inscrits à cette étude croisée 2*2.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dépistez les patients potentiels HFpEF pour les critères d'éligibilité et l'intérêt

Visite d'étude 1

• Lancer le processus de consentement et obtenir un consentement éclairé écrit.

  • Confirmez avec le participant que les symptômes de l'IC sont la principale limitation à l'activité. Si tel est le cas, ils procèdent au dépistage CPET. Sinon, ils sont considérés comme un échec de l'écran.
  • Obtenir des sangs de base *- CBC, panel de chimie complet, biomarqueurs, biodépôt et génétique (si accepté de participer) .
  • Obtenir le CPET pour vérifier l'éligibilité du patient VO2 maximal ≤ 75 % prévu et RER ≥ 1,0 (dans les 3 jours précédant la randomisation) et établir la valeur de référence.
  • Les patients éligibles effectuent des études de base supplémentaires : anamnèse, évaluation de la classe NYHA, examen physique, ECG et KCCQ.
  • Essai ouvert à dose unique où le patient reçoit une dose maximale (80 mg) de nitrite inorganique inhalé. Les patients qui ne tolèrent pas le rodage sont considérés comme des échecs de dépistage.
  • Randomiser les patients éligibles.
  • Distribution du médicament de l'étude de phase 1, des nébuliseurs et des accéléromètres
  • Les participants ne prennent aucun médicament à l'étude pendant deux semaines (ligne de base).
  • Les participants prennent 46 mg de médicament à l'étude à au moins 4 heures d'intervalle, 3 fois par jour, pendant la partie active de la journée pendant 7 jours.
  • Les participants prennent 80 mg du médicament à l'étude à au moins 4 heures d'intervalle, 3 fois par jour, pendant la partie active de la journée jusqu'à leur retour pour la visite d'étude 2 (au moins 42 jours mais jusqu'à 49 jours après la visite de référence).
  • Si des effets secondaires se développent, les participants peuvent réduire la dose à la dose précédente.
  • Les participants sont appelés fréquemment pour renforcer les procédures d'étude et évaluer la conformité.

Visite d'étude 2 (42-49 jours après la visite d'étude 1)

• Le participant détient le médicament à l'étude le jour de la visite.

  • Passez en revue l'historique, évaluez la classe NYHA, effectuez un examen physique et le KCCQ.
  • Obtenir des prélèvements sanguins ** - CBC, panel de chimie complet, biomarqueurs, biodépôt (si accepté de participer).
  • Obtenir un échocardiogramme limité **.
  • Effectuez le CPET avec le médicament à l'étude administré immédiatement avant de commencer le CPET (critère principal).
  • Remplacez l'accéléromètre et distribuez le médicament de l'étude de phase 2.
  • Les participants ne prennent aucun médicament à l'étude pendant deux semaines (washout).
  • Les participants prennent 46 mg de médicament à l'étude à au moins 4 heures d'intervalle, 3 fois par jour, pendant la partie active de la journée pendant 7 jours.
  • Les participants prennent 80 mg du médicament à l'étude à au moins 4 heures d'intervalle, 3 fois par jour, pendant la partie active de la journée jusqu'à leur retour pour la visite d'étude 3 (au moins 42 mais jusqu'à 49 jours après la visite d'étude 2).
  • Si des effets secondaires se développent, les participants peuvent diminuer la dose jusqu'à la dose précédemment tolérée.
  • Les participants sont appelés fréquemment pour renforcer les procédures d'étude et évaluer la conformité.

Visite d'étude 3 (42-49 jours après la visite d'étude 2) • Le participant détient le médicament à l'étude le jour de la visite.

• Examiner l'historique, évaluer la classe NYHA, effectuer un examen physique et KCCQ

  • Obtenir des prélèvements sanguins ** - CBC, panel de chimie complet, biomarqueurs, biodépôt (si accepté de participer).
  • Obtenir un échocardiogramme limité**.
  • Effectuez le CPET avec le médicament à l'étude administré immédiatement avant de commencer le CPET (critère principal).
  • Retourner l'accéléromètre et le médicament de l'étude de phase 2.
  • Médicament en fin d'étude (élimination progressive).

Visite téléphonique et fin d'étude (14 jours après la visite d'étude 3)

• Une dernière visite téléphonique est effectuée pour évaluer les événements indésirables.

* Visite 1 : le prélèvement sanguin de base doit être effectué avant le CPET (si cela n'est pas possible, il ne peut pas être obtenu pendant au moins 3 heures après le CPET et avant la dose de test de rodage).

** Visite 2 et visite 3 : des prises de sang et un écho limité doivent être obtenus avant l'administration du médicament à l'étude (si cela n'est pas possible, il ne peut pas être obtenu pendant au moins 3 heures après l'administration du médicament à l'étude)

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

105

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Emory University School of Medicine
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Northwestern University
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
        • Johns Hopkins Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02111
        • Tufts Medical Center
      • West Roxbury, Massachusetts, États-Unis, 02132
        • Boston V.A. Healthcare System
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Columbia, Missouri, États-Unis, 65212
        • University of Missouri Health System
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63106
        • V.A St. Louis Health Care System
    • New York
      • Stony Brook, New York, États-Unis, 11794
        • Stony Brook University Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44109
        • Metro Health System
    • Pennsylvania
      • Abington, Pennsylvania, États-Unis, 19001
        • Abington Memorial Hospital
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19107
        • Jefferson Medical College
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • University of Pennsylvania Health System
    • Vermont
      • Burlington, Vermont, États-Unis, 05401
        • The University of Vermont - Fletcher Allen Health Care

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

40 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Âge ≥ 40 ans
  2. Symptômes de dyspnée (classe NYHA II-IV) sans preuve d'une explication non cardiaque ou ischémique de la dyspnée
  3. EF ≥ 50 % tel que déterminé par l'étude d'imagerie dans les 12 mois suivant l'inscription sans changement de l'état clinique suggérant un potentiel de détérioration de la fonction systolique

  4. L'un des suivants :

    • Hospitalisation antérieure pour IC avec évidence radiographique (hypertension veineuse pulmonaire, congestion vasculaire, œdème interstitiel, épanchement pleural) de congestion pulmonaire ou
    • Le cathétérisme a documenté des pressions de remplissage élevées au repos (PCWP ≥15 ou LVEDP ≥18) ou à l'exercice (PCWP ≥25) ou
    • NT-proBNP élevé (> 400 pg/ml) ou BNP (> 200 pg/ml) ou
    • Preuve par écho de dysfonctionnement diastolique/pressions de remplissage élevées se manifestant par un rapport E/e' médian ≥ 15 et/ou une hypertrophie auriculaire gauche et un traitement chronique avec un diurétique de l'anse pour les signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque
  5. L'insuffisance cardiaque est le principal facteur limitant l'activité, comme l'indique la réponse n° 2 à la question suivante :

Ma capacité à être actif est surtout limitée par :

  1. Douleurs articulaires, pieds, jambes, hanches ou dos
  2. Essoufflement et/ou fatigue et/ou douleur thoracique
  3. Instable ou étourdissements
  4. Mode de vie, météo ou je n'aime tout simplement pas être actif

6. Pic de VO2 ≤ 75 % prévu avec taux d'échange respiratoire maximal ≥ 1,0 Valeurs normales CPET pour les critères de VO2 de pointe* (ml/kg/min) 7. Pas de traitement chronique au nitrate ou pas d'utilisation intermittente de nitroglycérine sublinguale (besoin de > 1 SL de nitroglycérine par semaine) au cours des 7 derniers jours 8. Aucune utilisation quotidienne d'inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 ou d'activateurs de guanylyl cyclase solubles et disposé à suspendre l'utilisation prn d'inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 pendant la durée de l'étude 9. Ambulatoire (non dépendant d'un fauteuil roulant / scooter) 10. La taille du corps permet le port de la ceinture accéléromètre, comme le confirme la capacité à attacher confortablement la ceinture de test fournie pour le processus de dépistage (ceinture conçue pour s'adapter aux personnes ayant un IMC de 20 à 40 kg/m2 mais la ceinture peut convenir à certaines personnes en dehors de cette plage) 11. Volonté de porter la ceinture accélérométrique pendant toute la durée de l'essai 12. Volonté de donner un consentement éclairé

Critère d'exclusion:

  1. Hospitalisation récente (< 1 mois) pour insuffisance cardiaque
  2. Exigence continue pour les inhibiteurs de PDE5, les nitrates organiques ou les activateurs solubles de la guanylyl cyclase
  3. Hémoglobine (Hb) < 8,0 g/dl dans les 90 jours précédant la randomisation
  4. DFG < 20 ml/min/1,73 m2 dans les 90 jours précédant la randomisation
  5. Pression artérielle systolique < 115 mmHg assis ou < 90 mmHg debout juste avant la dose test
  6. FC au repos > 110 juste avant la dose test
  7. Réaction indésirable antérieure au médicament à l'étude qui a nécessité l'arrêt du traitement
  8. Maladie pulmonaire obstructive chronique importante considérée comme contribuant à la dyspnée
  9. On pense que l'ischémie contribue à la dyspnée
  10. Documentation de l'EF précédent < 45 %
  11. Syndrome coronarien aigu dans les 3 mois défini par des modifications électrocardiographiques (ECG) et des biomarqueurs de nécrose myocardique (par exemple, la troponine) dans un cadre clinique approprié (gêne thoracique ou équivalent angineux)
  12. ICP, pontage aortocoronarien ou nouvelle stimulation biventriculaire au cours des 3 derniers mois
  13. Cardiomyopathie hypertrophique primaire
  14. Cardiomyopathie infiltrante (amyloïde)
  15. Péricardite constrictive ou tamponnade
  16. Myocardite active
  17. Cardiopathie congénitale complexe
  18. Maladie vasculaire active du collagène
  19. Plus qu'une légère sténose aortique ou mitrale
  20. Maladie valvulaire intrinsèque (prolapsus, rhumatisme) avec régurgitation mitrale, tricuspide ou aortique modérée à sévère ou sévère
  21. Maladie hépatique sévère aiguë ou chronique mise en évidence par l'un des éléments suivants : encéphalopathie, hémorragie variqueuse, INR > 1,7 en l'absence de traitement anticoagulant
  22. Maladie en phase terminale (autre que l'IC) avec une survie prévue inférieure à 1 an
  23. Nage régulièrement (> 1x par semaine) ou fait de l'aquagym
  24. Inscription ou inscription prévue à un autre essai clinique thérapeutique dans les 3 prochains mois.
  25. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude prévues
  26. Femmes enceintes ou allaitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: AIR001 Passage au placebo
Phase 1 : Les participants porteront un accéléromètre quotidiennement mais ne prendront aucun médicament à l'étude pendant 14 jours (période de sevrage). Le jour 15, les participants commencent l'étude de phase I du médicament Nitrite de sodium nébulisé (AIR001) à 46 mg, à au moins 4 heures d'intervalle, pour 3 doses par jour pendant la partie active de la journée du participant. Au jour 22, les participants augmentent la dose du médicament à l'étude à 80 mg à la même fréquence. Indépendamment de la capacité du participant à tolérer le médicament à l'étude ou si le participant a besoin d'une titration à la baisse, les participants commenceront la phase 2. Phase 2 : Identique à la phase 1, sauf que le sujet prendra un placebo au lieu d'AIR001.
Médicament: Nitrite de sodium nébulisé
Nitrite de sodium inorganique inhalé par nébulisation vs placebo inhalé par nébulisation à une dose de 80 mg (ou dose maximale tolérée) administrée à au moins 4 heures d'intervalle, trois fois par jour, pendant la partie active de la journée.
Autres noms:
  • AIR001
Médicament: Placebo
Placebo nébulisé inhalé vs nitrite de sodium inorganique nébulisé inhalé à une dose de 80 mg (ou dose maximale tolérée) administrée à au moins 4 heures d'intervalle, trois fois par jour, pendant la partie active de la journée.
Comparateur placebo: Crossover placebo avec AIR001
Phase 1 : Les participants porteront un accéléromètre quotidiennement mais ne prendront aucun médicament à l'étude pendant 14 jours (période de sevrage). Au jour 15, les participants commencent le médicament à l'étude de phase I (placebo) à 46 mg, à au moins 4 heures d'intervalle, pour 3 doses par jour pendant la partie active de la journée du participant. Au jour 22, les participants augmentent la dose du médicament à l'étude à 80 mg à la même fréquence. Quelle que soit la capacité du participant à tolérer le médicament à l'étude ou si le participant a besoin d'une titration à la baisse, les participants commenceront la phase 2. Phase 2 : Identique à la phase 1, sauf que le sujet prendra du nitrite de sodium nébulisé (AIR001) au lieu du placebo.
Médicament: Nitrite de sodium nébulisé
Nitrite de sodium inorganique inhalé par nébulisation vs placebo inhalé par nébulisation à une dose de 80 mg (ou dose maximale tolérée) administrée à au moins 4 heures d'intervalle, trois fois par jour, pendant la partie active de la journée.
Autres noms:
  • AIR001
Médicament: Placebo
Placebo nébulisé inhalé vs nitrite de sodium inorganique nébulisé inhalé à une dose de 80 mg (ou dose maximale tolérée) administrée à au moins 4 heures d'intervalle, trois fois par jour, pendant la partie active de la journée.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pic de VO2
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Le critère d'évaluation principal sera le pic de VO2 après 4 semaines de traitement avec du nitrite inorganique par rapport au pic de VO2 après 4 semaines de traitement avec un placebo, tel qu'évalué par un test d'effort cardio-pulmonaire (CPET) effectué à des niveaux maximaux de médicament.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Unités d'accéléromètre arbitraires moyennes (AAU)
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Unités d'accéléromètre arbitraires moyennes (AUA) pendant au moins 14 jours et jusqu'à 21 jours de la dose maximale tolérée du médicament à l'étude (de 28 jours après la visite d'étude 1 jusqu'à la visite d'étude 2 et de 28 jours après la visite d'étude 2 jusqu'à la visite d'étude 3) . Une unité d'accéléromètre arbitraire est calculée dans le dispositif accéléromètre qui est porté par le patient et représente le niveau d'activité basé sur le mouvement du patient. Des valeurs plus élevées indiquent plus de mouvement. Zéro indique aucun mouvement.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Rapport E/e' médian tel que mesuré par le laboratoire central d'échocardiographie
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Évaluer si AIR001 améliore le rapport E/e médian (le rapport entre la vitesse d'entrée mitrale précoce et la vitesse diastolique précoce annulaire mitrale pour l'évaluation diastolique) par rapport au placebo.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Indice de volume auriculaire gauche mesuré par échocardiographie
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Évaluer si AIR001 améliore l'indice de volume auriculaire gauche par rapport au placebo.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Pression systolique de l'artère pulmonaire mesurée par échocardiographie
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Évaluer si AIR001 améliore la pression systolique de l'artère pulmonaire par rapport au placebo.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Score clinique du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ)
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Évaluer si AR001 améliore la qualité de vie par rapport au placebo. Le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) est une mesure des résultats rapportés par les patients spécifiques à la maladie pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Il se compose de 23 éléments, comprend 7 échelles cliniquement pertinentes (fréquence des symptômes, fardeau des symptômes, stabilité des symptômes, limitation physique, limitation sociale, qualité de vie et auto-efficacité) et donne 3 scores récapitulatifs (résumé clinique, total des symptômes , et notes récapitulatives globales). L'échelle et les scores récapitulatifs vont de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur état de santé (p. ex., meilleur fonctionnement, moins de symptômes, meilleure qualité de vie). Les valeurs élevées du score KCCQ global sont considérées comme meilleures que les valeurs inférieures.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Niveau de peptide natriurétique de type Pro-B N-terminal (NT-proBNP)
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Évaluer si AIR001 améliore les niveaux de peptides natriurétiques par rapport au placebo
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Classe NYHA (New York Heart Association)
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Évaluer si AR001 améliore la classe NYHA par rapport au placebo. La classe NYHA a été mesurée à la fin de chaque phase. Le médecin du site a évalué le patient sur la base des critères de classe NYHA I-IV utilisés par l'American Heart Association. La classification fonctionnelle NYHA fournit un moyen de classer l'étendue de l'insuffisance cardiaque. Classe I (moins sévère) : aucune limitation de l'activité physique ; Classe II : Légère limitation de l'activité physique ; Classe III : limitation marquée de l'activité physique ; Classe IV (la plus sévère) : Incapable d'exercer une activité physique sans inconfort.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Préférence des patients pour le traitement AIR001 à la fin de l'étude
Délai: Fin de la Phase 2
Préférence autodéclarée des participants pour la période d'étude 1 (Phase 1) par rapport à la période d'étude 2 (Phase 2)
Fin de la Phase 2
Pente VE/VCO2 (efficacité ventilatoire) telle que fournie par le laboratoire principal de test d'effort cardio-pulmonaire
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Évaluer si ARI001 par rapport au placebo améliore l'efficacité du ventilateur telle que mesurée par la pente de Ve/VCO2 pendant l'administration du médicament à l'étude. La pente Ve/VCO2 est définie comme la pente de la relation linéaire entre la ventilation et la production de dioxyde de carbone et est une mesure de la vitesse.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
VO2 au seuil ventilatoire (capacité d'exercice sous-maximale) tel que fourni par le laboratoire principal de test d'effort cardio-pulmonaire
Délai: Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2
Évaluer si ARI001 par rapport au placebo améliore la capacité d'exercice sous-maximale telle que mesurée par le VO2 (taux de consommation d'oxygène mesuré pendant l'exercice supplémentaire) au seuil ventilatoire pendant l'administration du médicament à l'étude.
Fin de la Phase 1 & Fin de la Phase 2

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Adrian Hernandez

Collaborateurs

Massachusetts General Hospital
Mayo Clinic
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
University of Vermont
Université de Montréal
Aires Pharmaceuticals, Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Kevin Hernandez, MD, Duke Clinical Research Institute

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 août 2016

Achèvement primaire (Réel)

13 décembre 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

27 décembre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 avril 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 avril 2016

Première publication (Estimation)

18 avril 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 mars 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 février 2019

Dernière vérification

1 février 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Pro00071526
  • 5U10HL084904 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Une fois l'étude terminée, et sur demande du site, les données des participants spécifiques au site seront partagées sur demande du site. Les sites peuvent partager ces données avec les participants conformément à la politique de l'Institutional Review Board (IRB) de leur établissement.

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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