Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Dodávka anorganických dusitanů pro zlepšení cvičební kapacity v HFpEF (INDIE-HFpEF)

18. února 2019 aktualizováno: Adrian Hernandez
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie k posouzení účinku anorganických dusitanů (NO2) na aerobní kapacitu (vrchol VO2) po čtyřech týdnech podávání. Do této křížové studie 2*2 bude zapsáno přibližně 100 účastníků.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Vyhledejte potenciální pacienty s HFpEF na kritéria způsobilosti a zájem

Studijní návštěva 1

• Zahájit proces souhlasu a získat písemný informovaný souhlas.

  • Potvrďte s účastníkem, že symptomy srdečního selhání jsou primárním omezením aktivity. Pokud ano, přistoupí ke screeningu CPET. Pokud ne, jsou považovány za selhání obrazovky.
  • Získejte základní krev *- CBC, kompletní chemický panel, biomarkery, biorepozitář a genetiku (pokud budete souhlasit s účastí) .
  • Proveďte CPET, abyste ověřili maximální VO2 ≤ 75 % předpokládané hodnoty a RER ≥ 1,0 (během 3 dnů před randomizací) a stanovili výchozí hodnotu.
  • Kvalifikovaní pacienti provádějí další základní studie: anamnézu, hodnocení třídy NYHA, fyzikální vyšetření, EKG a KCCQ.
  • Otevřená, jednorázová dávka, kde pacient dostává maximální dávku (80 mg) inhalovaného anorganického dusitanu. Pacienti, kteří netolerují záběh, jsou považováni za selhání obrazovky.
  • Randomizujte kvalifikované pacienty.
  • Vydejte lék fáze 1, nebulizéry a akcelerometry
  • Účastníci neužívají žádný studovaný lék po dobu dvou týdnů (základní hodnota).
  • Účastníci užívají 46 mg studovaného léku v intervalu minimálně 4 hodin, 3krát denně, během aktivní části dne po dobu 7 dnů.
  • Účastníci užívají 80 mg studovaného léku v intervalu minimálně 4 hodin, 3krát denně, během aktivní části dne až do návratu na studijní návštěvu 2 (alespoň 42 dní, ale až 49 dní po základní návštěvě).
  • Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, účastníci mohou titrovat na předchozí dávku.
  • Účastníci jsou často vyzýváni, aby posílili studijní postupy a posoudili shodu.

Studijní návštěva 2 (42–49 dní po studijní návštěvě 1)

• Účastník drží v den návštěvy studovaný lék.

  • Prohlédněte si historii, zhodnoťte třídu NYHA, proveďte fyzickou zkoušku a KCCQ.
  • Získejte odběry krve ** - CBC, kompletní chemický panel, biomarkery, biorepozitář (pokud souhlasíte s účastí).
  • Získejte omezený echokardiogram **.
  • Proveďte CPET se studovaným lékem podaným bezprostředně před zahájením CPET (primární koncový bod).
  • Vyměňte akcelerometr a vydejte lék fáze 2.
  • Účastníci dva týdny neužívají žádný studovaný lék (vymytí).
  • Účastníci užívají 46 mg studovaného léku v intervalu minimálně 4 hodin, 3krát denně, během aktivní části dne po dobu 7 dnů.
  • Účastníci užívají 80 mg studovaného léku v intervalu minimálně 4 hodiny, 3krát denně, během aktivní části dne až do návratu na studijní návštěvu 3 (nejméně 42, ale až 49 dní po studijní návštěvě 2).
  • Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, mohou účastníci titrovat na dříve tolerovanou dávku.
  • Účastníci jsou často vyzýváni, aby posílili studijní postupy a posoudili shodu.

Studijní návštěva 3 (42-49 dní po studijní návštěvě 2) • Účastník drží studovaný lék v den návštěvy.

• Prohlédněte si historii, zhodnoťte třídu NYHA, proveďte fyzickou zkoušku a KCCQ

  • Získejte odběry krve** - CBC, kompletní chemický panel, biomarkery, biorepozitář (pokud souhlasíte s účastí).
  • Získejte omezený echokardiogram**.
  • Proveďte CPET se studovaným lékem podaným bezprostředně před zahájením CPET (primární koncový bod).
  • Akcelerometr návratu a lék fáze 2.
  • Lék na konci studie (postupné vyřazení).

Telefonická návštěva a konec studia (14 dní po studijní návštěvě 3)

• Provede se poslední telefonická návštěva za účelem posouzení nežádoucích účinků.

*Návštěva 1: základní odběr krve je třeba dokončit před CPET (pokud to není možné, nelze je získat alespoň 3 hodiny po CPET a před dávkou zaváděcího testu).

**Návštěva 2 a návštěva 3: odběry krve a omezené echo je třeba získat před podáním studovaného léčiva (pokud to není proveditelné, nelze jej získat alespoň 3 hodiny po podání studovaného léčiva)

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

105

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
        • Emory University School of Medicine
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
        • Northwestern University
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21287
        • Johns Hopkins Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02111
        • Tufts Medical Center
      • West Roxbury, Massachusetts, Spojené státy, 02132
        • Boston V.A. Healthcare System
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Columbia, Missouri, Spojené státy, 65212
        • University of Missouri Health System
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63106
        • V.A St. Louis Health Care System
    • New York
      • Stony Brook, New York, Spojené státy, 11794
        • Stony Brook University Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Spojené státy, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44109
        • Metro Health System
    • Pennsylvania
      • Abington, Pennsylvania, Spojené státy, 19001
        • Abington Memorial Hospital
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19107
        • Jefferson Medical College
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
        • University of Pennsylvania Health System
    • Vermont
      • Burlington, Vermont, Spojené státy, 05401
        • The University of Vermont - Fletcher Allen Health Care

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

40 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Věk ≥ 40 let
  2. Příznaky dušnosti (NYHA třída II-IV) bez důkazu nekardiálního nebo ischemického vysvětlení dušnosti
  3. EF ≥ 50 %, jak bylo stanoveno na zobrazovací studii do 12 měsíců od zařazení, beze změny klinického stavu svědčícího o možném zhoršení systolické funkce

  4. Jeden z následujících:

    • Předchozí hospitalizace pro SS s rentgenovým průkazem (pulmonální venózní hypertenze, vaskulární kongesce, intersticiální edém, pleurální výpotek) plicní kongesce popř.
    • Katetrizace dokumentovala zvýšené plnící tlaky v klidu (PCWP ≥15 nebo LVEDP ≥18) nebo při zátěži (PCWP ≥25) popř.
    • Zvýšený NT-proBNP (>400 pg/ml) nebo BNP (>200 pg/ml) popř.
    • Echo důkaz diastolické dysfunkce/zvýšené plnící tlaky projevující se mediálním poměrem E/e'≥15 a/nebo zvětšením levé síně a chronickou léčbou kličkovým diuretikem pro známky nebo příznaky srdečního selhání
  5. Srdeční selhání je primárním faktorem omezujícím aktivitu, jak naznačuje odpověď č. 2 na následující otázku:

Moje schopnost být aktivní je nejvíce omezena:

  1. Bolest kloubů, chodidel, nohou, kyčlí nebo zad
  2. Dušnost a/nebo únava a/nebo bolest na hrudi
  3. Neklid nebo závratě
  4. Životní styl, počasí nebo prostě nerada jsem aktivní

6. Předpokládaný vrchol VO2 ≤ 75 % s poměrem maximální výměny dýchání ≥ 1,0 Normální hodnoty CPET pro vrcholová kritéria VO2* (ml/kg/min) 7. Žádná chronická nitrátová terapie nebo nepoužívání intermitentního sublingválního nitroglycerinu (požadavek na >1 SL nitroglycerinu za týden) během posledních 7 dnů 8. Žádné každodenní používání inhibitorů fosfodiesterázy 5 nebo rozpustných aktivátorů guanylylcyklázy a ochotni přestat používat inhibitory fosfodiesterázy 5 po dobu trvání studie 9. Ambulantní (nezávislý na invalidním vozíku / skútru) 10. Velikost těla umožňuje nošení opasku akcelerometru, což potvrzuje schopnost pohodlně si připnout testovací opasek určený pro proces detekce (pás navržený tak, aby vyhovoval osobám s BMI 20-40 kg/m2, ale opasek může vyhovovat i osobám mimo tento rozsah) 11. Ochota nosit pás akcelerometru po dobu trvání zkoušky 12. Ochota poskytnout informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

  1. Nedávná (< 1 měsíc) hospitalizace pro srdeční selhání
  2. Trvalý požadavek na inhibitor PDE5, organické nitráty nebo rozpustné aktivátory guanylylcyklázy
  3. Hemoglobin (Hgb) < 8,0 g/dl během 90 dnů před randomizací
  4. GFR < 20 ml/min/1,73 m2 během 90 dnů před randomizací
  5. Systolický krevní tlak < 115 mmHg vsedě nebo < 90 mmHg ve stoje těsně před testovací dávkou
  6. HR v klidu > 110 těsně před testovací dávkou
  7. Předchozí nežádoucí reakce na studované léčivo, která si vyžádala přerušení léčby
  8. Významná chronická obstrukční plicní nemoc, o které se předpokládá, že přispívá k dušnosti
  9. Předpokládá se, že ischemie přispívá k dušnosti
  10. Dokumentace předchozího EF < 45 %
  11. Akutní koronární syndrom do 3 měsíců definovaný elektrokardiografickými (EKG) změnami a biomarkery myokardiální nekrózy (např. troponin) ve vhodném klinickém prostředí (hrudní dyskomfort nebo anginózní ekvivalent)
  12. PCI, bypass koronární tepny nebo nová biventrikulární stimulace během posledních 3 měsíců
  13. Primární hypertrofická kardiomyopatie
  14. Infiltrativní kardiomyopatie (amyloid)
  15. Konstrikční perikarditida nebo tamponáda
  16. Aktivní myokarditida
  17. Komplexní vrozená srdeční vada
  18. Aktivní kolagenní vaskulární onemocnění
  19. Více než mírná aortální nebo mitrální stenóza
  20. Vnitřní (prolaps, revmatické) onemocnění chlopní se středně těžkou až těžkou nebo těžkou mitrální, trikuspidální nebo aortální regurgitací
  21. Akutní nebo chronické závažné onemocnění jater, doložené kterýmkoli z následujících stavů: encefalopatie, krvácení z varixů, INR > 1,7 při absenci antikoagulační léčby
  22. Terminální onemocnění (jiné než HF) s očekávaným přežitím kratším než 1 rok
  23. Pravidelně (> 1x týdně) plave nebo dělá vodní aerobik
  24. Zápis nebo plánovaný zápis do dalšího terapeutického klinického hodnocení v příštích 3 měsících.
  25. Neschopnost dodržet plánované studijní postupy
  26. Těhotné nebo kojící matky

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Crossover Assignment
  • Maskování: Trojnásobný

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: AIR001 Crossover na Placebo
Fáze 1: Účastníci budou denně nosit akcelerometr, ale po dobu 14 dnů neužívají žádný studovaný lék (období vymývání). V den 15 zahájí účastníci fázi I studie léku Nebulizovaný dusitan sodný (AIR001) v dávce 46 mg, s odstupem minimálně 4 hodin, ve 3 dávkách denně během aktivní části dne účastníka. V den 22 účastníci zvýšili dávku studovaného léku na 80 mg se stejnou frekvencí. Bez ohledu na schopnost účastníka tolerovat studovaný lék nebo pokud účastník vyžaduje titraci směrem dolů, zahájí účastníci fázi 2. Fáze 2: Je totožná s fází 1, kromě toho, že subjekt bude užívat placebo místo AIR001.
Lék: Nebulizovaný dusitan sodný
Inhalovaný, nebulizovaný anorganický dusitan sodný vs. inhalovaný, nebulizovaný placebo v dávce 80 mg (nebo maximálně tolerovaná dávka) podávané s odstupem minimálně 4 hodin, třikrát denně, během aktivní části dne.
Ostatní jména:
  • AIR001
Lék: Placebo
Inhalované, nebulizované placebo vs. inhalovaný, nebulizovaný anorganický dusitan sodný v dávce 80 mg (nebo maximálně tolerovaná dávka) podávané v intervalu minimálně 4 hodin, třikrát denně, během aktivní části dne.
Komparátor placeba: Placebo přechod na AIR001
Fáze 1: Účastníci budou denně nosit akcelerometr, ale po dobu 14 dnů neužívají žádný studovaný lék (období vymývání). V den 15 začnou účastníci fáze I studie léku (Placebo) na 46 mg, s odstupem minimálně 4 hodin, ve 3 dávkách denně během aktivní části dne účastníka. V den 22 účastníci zvýšili dávku studovaného léku na 80 mg se stejnou frekvencí. Bez ohledu na schopnost účastníka tolerovat studovaný lék nebo pokud účastník vyžaduje titraci směrem dolů, zahájí účastníci fázi 2. Fáze 2: Je totožná s fází 1 kromě toho, že subjekt bude užívat nebulizovaný dusitan sodný (AIR001) místo placeba.
Lék: Nebulizovaný dusitan sodný
Inhalovaný, nebulizovaný anorganický dusitan sodný vs. inhalovaný, nebulizovaný placebo v dávce 80 mg (nebo maximálně tolerovaná dávka) podávané s odstupem minimálně 4 hodin, třikrát denně, během aktivní části dne.
Ostatní jména:
  • AIR001
Lék: Placebo
Inhalované, nebulizované placebo vs. inhalovaný, nebulizovaný anorganický dusitan sodný v dávce 80 mg (nebo maximálně tolerovaná dávka) podávané v intervalu minimálně 4 hodin, třikrát denně, během aktivní části dne.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Vrchol VO2
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Primárním koncovým bodem bude vrchol VO2 po 4 týdnech léčby anorganickými dusitany ve srovnání s vrcholem VO2 po 4 týdnech léčby placebem, jak bylo hodnoceno testem kardiopulmonální zátěže (CPET) prováděným při maximálních hladinách léčiva.
Konec fáze 1 a konec fáze 2

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průměrné libovolné jednotky akcelerometru (AAU)
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Průměrné arbitrární jednotky akcelerometru (AAU) během alespoň 14 dnů a až 21 dnů maximální tolerované dávky studovaného léčiva (od 28 dnů po studijní návštěvě 1 do studijní návštěvy 2 a od 28 dnů po studijní návštěvě 2 do studijní návštěvy 3) . Libovolná jednotka akcelerometru se vypočítává v zařízení akcelerometru, které nosí pacient a představuje úroveň aktivity na základě pohybu pacienta. Vyšší hodnoty znamenají větší pohyb. Nula znamená žádný pohyb.
Konec fáze 1 a konec fáze 2
Mediální poměr E/e' měřený echokardiografickou Core Lab
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Vyhodnotit, zda AIR001 zlepšuje mediální poměr E/e' (poměr mezi časnou mitrální rychlostí přítoku a mitrální prstencovou časnou diastolickou rychlostí pro diastolické hodnocení) ve srovnání s placebem.
Konec fáze 1 a konec fáze 2
Index objemu levé síně měřený echokardiografií
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Vyhodnotit, zda AIR001 zlepšuje index objemu levé síně ve srovnání s placebem.
Konec fáze 1 a konec fáze 2
Systolický tlak v plicní tepně měřený echokardiografií
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Vyhodnotit, zda AIR001 zlepšuje systolický tlak v plicnici ve srovnání s placebem.
Konec fáze 1 a konec fáze 2
Klinické skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Vyhodnotit, zda AR001 zlepšuje kvalitu života ve srovnání s placebem. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) je měřením výsledků hlášených pacientem u pacientů se srdečním selháním, které jsou specifické pro určité onemocnění. Skládá se z 23 položek, skládá se ze 7 klinicky relevantních škál (frekvence symptomů, zátěž symptomů, stabilita symptomů, fyzické omezení, sociální omezení, kvalita života a vlastní účinnost) a poskytuje 3 souhrnná skóre (klinický souhrn, celkový symptom a celkové souhrnné skóre). Stupnice a souhrnné skóre se pohybují mezi 0 a 100, přičemž vyšší skóre ukazuje na lepší zdravotní stav (např. lepší fungování, méně příznaků, lepší kvalitu života). Vyšší hodnoty celkového skóre KCCQ jsou považovány za lepší než hodnoty nižší.
Konec fáze 1 a konec fáze 2
N-terminální hladina natriuretického peptidu typu Pro-B (NT-proBNP)
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Vyhodnoťte, zda AIR001 zlepšuje hladiny natriuretického peptidu ve srovnání s placebem
Konec fáze 1 a konec fáze 2
Třída NYHA (New York Heart Association).
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Vyhodnotit, zda AR001 zlepšuje třídu NYHA ve srovnání s placebem. Třída NYHA byla měřena na konci každé fáze. Lékař na místě vyhodnotil pacienta na základě kritérií třídy NYHA I-IV používaných American Heart Association. Funkční klasifikace NYHA poskytuje způsob klasifikace rozsahu srdečního selhání. Třída I (nejméně závažné): Bez omezení fyzické aktivity; Třída II: Mírné omezení fyzické aktivity; Třída III: Výrazné omezení fyzické aktivity; Třída IV (nejzávažnější): Není schopen vykonávat jakoukoli fyzickou aktivitu bez nepohodlí.
Konec fáze 1 a konec fáze 2
Preference pacienta pro léčbu AIR001 na konci studie
Časové okno: Konec fáze 2
Vlastní preference účastníka pro studijní období 1 (fáze 1) vs. studijní období 2 (fáze 2)
Konec fáze 2
Sklon VE/VCO2 (ventilační účinnost) poskytovaný základní laboratoří pro testování kardiopulmonálního cvičení
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Vyhodnotit, zda ARI001 ve srovnání s placebem zlepšuje účinnost ventilátoru měřenou pomocí Slope of Ve/VCO2 během podávání studovaného léku. Sklon Ve/VCO2 je definován jako sklon lineárního vztahu mezi ventilací a výstupem oxidu uhličitého a je mírou rychlosti.
Konec fáze 1 a konec fáze 2
VO2 na ventilačním prahu (submaximální cvičební kapacita), jak ji poskytuje základní laboratoř pro testování kardiopulmonální zátěže
Časové okno: Konec fáze 1 a konec fáze 2
Vyhodnotit, zda ARI001 ve srovnání s placebem zlepšuje submaximální výkonovou kapacitu měřenou pomocí VO2 (rychlost spotřeby kyslíku měřená během přírůstkového cvičení) při ventilačním prahu během podávání studovaného léku.
Konec fáze 1 a konec fáze 2

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Adrian Hernandez

Spolupracovníci

Massachusetts General Hospital
Mayo Clinic
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
University of Vermont
Université de Montréal
Aires Pharmaceuticals, Inc.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Kevin Hernandez, MD, Duke Clinical Research Institute

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

10. srpna 2016

Primární dokončení (Aktuální)

13. prosince 2017

Dokončení studie (Aktuální)

27. prosince 2017

Termíny zápisu do studia

První předloženo

8. dubna 2016

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

13. dubna 2016

První zveřejněno (Odhad)

18. dubna 2016

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

13. března 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

18. února 2019

Naposledy ověřeno

1. února 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • Pro00071526
  • 5U10HL084904 (Grant/smlouva NIH USA)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Po dokončení studie a na žádost lokality budou na žádost lokality sdílena data účastníků specifická pro lokalitu. Stránky mohou tato data sdílet s účastníky v souladu se zásadami Institutional Review Board (IRB) jejich jednotlivých institucí.

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Srdeční selhání

Klinické studie na Nebulizovaný dusitan sodný

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Estonia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit