Durvalumab y Tremelimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer urotelial de alto riesgo con invasión muscular que no pueden tratarse con terapia basada en cisplatino antes de la cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben someterse a una resección de tejido mediante resección transuretral de tejido vesical (TURBT) en el MD Anderson Cancer Center
• Los pacientes deben tener prueba histológica de cáncer urotelial; esto incluye cáncer de vejiga, además de otros tumores del revestimiento urotelial, incluidos cáncer de pelvis renal, ureteral y uretral; también se incluirá el carcinoma urotelial del tracto superior; este grupo puede incluir cualquier paciente que requiera cistectomía (o cirugía aplicable para resecar tumores), incluida la enfermedad con invasión muscular (cT2-3aN0M0), cuyo tumor no se pudo extirpar por completo en la resección transuretral
• Los pacientes con las siguientes características de alto riesgo que no son candidatos para la quimioterapia neoadyuvante tradicional se incluirán en este ensayo: características micropapilares, sarcomatoides y plasmocitoides; Masa tridimensional (3-D) en el examen bajo anestesia (EUA); invasión linfovascular; hidronefrosis (a menos que, a juicio del médico tratante, no se deba a un tumor); tumores de alto grado (grado 3) del uréter, pelvis renal o tumores en estas áreas con anomalías radiográficas lo suficientemente grandes como para reconocerlas como una masa anormal mediante tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM); invasión directa del estroma prostático o de la pared vaginal (es decir, enfermedad cT4a); los pacientes que son candidatos para la quimioterapia convencional pero que la rechazan pueden ser considerados elegibles; para los pacientes en los que la elegibilidad no está clara, el arbitraje final será determinado por el investigador principal
• Los sujetos no deben tener exposición previa a inmunoterapia, como, entre otros, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1, excepto las vacunas.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Capaz y dispuesto a dar un consentimiento válido por escrito para muestras de tumor de archivo disponibles o biopsias/resecciones de tumor fresco
• Función adecuada de órganos y médula (los sujetos no deben haber recibido transfusiones o apoyo con factor de crecimiento dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) excepto sujetos con síndrome de Gilbert documentado (> 3 x ULN), que deben tener una bilirrubina total basal =< 3,0 mg/dL
• Los sujetos deben ser considerados no elegibles para cisplatino según el médico tratante debido a disfunción renal, discapacidad auditiva o comorbilidades; inelegibilidad para cisplatino definida como: tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 60 o; insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA) o; neuropatía periférica de grado 2 o superior o; Estado funcional (PS) 2 o superior del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) o; discapacidad auditiva; rechazo del paciente a la quimioterapia tradicional
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días después de la dosis final del producto en investigación; el cese de la anticoncepción después de este punto debe ser discutido con un médico responsable; la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; también deben abstenerse de donar óvulos durante 180 días después de la dosis final del producto en investigación
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el día 1 hasta los 90 días después de recibir la dosis final del producto en investigación; además, deben abstenerse de donar esperma durante los 90 días posteriores a la dosis final del producto en investigación
• Condiciones autoinmunes leves (como la psoriasis localizada) que requieren un tratamiento mínimo o condiciones autoinmunes sistémicas bien controladas por agentes diana como un anti-IL-17 que no afecta el sistema inmunitario general; pueden participar pacientes con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto que solo requieren reemplazo hormonal, diabetes tipo I o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo

Criterio de exclusión:

• Inscripción concurrente en otro ensayo clínico, a menos que sea en un período de seguimiento o sea un estudio observacional
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer; uso concurrente de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. insulina para la diabetes y la terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
• Cualquier terapia contra el cáncer en investigación recibida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador principal [IP] o los co-IP dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab o aún recuperándose de una cirugía previa
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión (v) 4.03 grado 0 o 1 con la excepción de alopecia y valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión ; Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que durvalumab y tremelimumab exacerben (p. pérdida auditiva) después de consultar con el investigador principal
• Enfermedad autoinmune conocida o sospechada; los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener) están excluidos de este estudio; pueden participar pacientes con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto que solo requieren reemplazo hormonal, diabetes tipo I o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo; cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Se permiten dosis de esteroides inhalados y esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Pacientes que tienen aloinjertos de órganos
• Verdaderas infecciones activas de hepatitis B o C durante la detección
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab (NOTA: los sujetos, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y durante los 180 días posteriores a la última dosis de ambos medicamentos)
• Mujeres embarazadas, lactantes o que tengan la intención de quedar embarazadas durante su participación en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, neumonitis actual, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían el capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 2 años, excepto las neoplasias malignas no invasivas, como el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma no melanomatoso de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama, etc. que hayan sido curados quirúrgicamente
• Cualquier evidencia de carcinoma urotelial metastásico
• Alergia conocida o hipersensibilidad a las formulaciones del fármaco en estudio
• Paciente actualmente en diálisis