Durvalumabe e Tremelimumabe no tratamento de pacientes com câncer urotelial músculo-invasivo de alto risco que não pode ser tratado com terapia à base de cisplatina antes da cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter o tecido ressecado por ressecção transuretral do tecido da bexiga (TURBT) no MD Anderson Cancer Center
• Os pacientes devem ter prova histológica de câncer urotelial; isso inclui câncer de bexiga, além de outros tumores do revestimento urotelial, incluindo câncer de pelve renal, ureteral e uretral; carcinoma urotelial do trato superior também será incluído; este grupo pode incluir qualquer paciente que necessite de cistectomia (ou cirurgia aplicável para ressecar tumores), incluindo doença invasiva muscular (cT2-3aN0M0), cujo tumor não pôde ser completamente removido na ressecção transuretral
• Os pacientes com as seguintes características de alto risco que não são candidatos à quimioterapia neoadjuvante tradicional serão incluídos neste estudo: características micropapilares, sarcomatoides e plasmocitoides; massa tridimensional (3-D) em exame sob anestesia (EUA); invasão linfovascular; hidronefrose (a menos que, na opinião do médico assistente, isso não seja devido a tumor); tumores de alto grau (grau 3) do ureter, pelve renal ou tumores nessas áreas com anormalidade radiográfica grande o suficiente para serem reconhecidos como uma massa anormal por tomografia computadorizada (TC) ou imagem por ressonância magnética (MRI); invasão direta do estroma prostático ou da parede vaginal (i.e. doença cT4a); pacientes candidatos, mas que recusam a quimioterapia convencional, podem ser considerados elegíveis; para pacientes cuja elegibilidade não é clara, a arbitragem final será determinada pelo investigador principal
• Os indivíduos não devem ter exposição prévia a imunoterapia, como, mas não limitado a, outros anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1, excluindo vacinas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Capaz e disposto a dar consentimento válido por escrito para amostras de tumor de arquivo disponíveis ou biópsias/ressecções de tumor recente
• Função adequada de órgão e medula (os indivíduos não devem ter recebido transfusões ou suporte de fator de crescimento dentro de 28 dias antes da primeira dose)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto indivíduos com síndrome de Gilbert documentada (> 3 x LSN), que devem ter bilirrubina total basal =< 3,0 mg/dL
• Os indivíduos devem ser considerados inelegíveis para cisplatina de acordo com o médico assistente devido a disfunção renal, deficiência auditiva ou comorbidades; inelegibilidade para cisplatina definida como: taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 60 ou; insuficiência cardíaca congestiva (CHF) New York Heart Association (NYHA) classe III ou superior ou; neuropatia periférica grau 2 ou superior ou; Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 ou superior ou; deficiência auditiva; recusa do paciente à quimioterapia tradicional
• Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar um método anticoncepcional altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a dose final do produto experimental; a cessação da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável; a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis; eles também devem abster-se de doar óvulos por 180 dias após a dose final do produto experimental
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o dia 1 até 90 dias após o recebimento da dose final do produto experimental; além disso, devem abster-se de doar esperma por 90 dias após a dose final do produto experimental
• Condições autoimunes leves (como psoríase localizada) que requerem tratamento mínimo ou condições autoimunes sistêmicas bem controladas por agentes-alvo, como um anti-IL-17 que não afeta o sistema imunológico geral; pacientes com histórico de tireoidite de Hashimoto que requerem apenas reposição hormonal, diabetes tipo I ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem participar

Critério de exclusão:

• Inscrição simultânea em outro ensaio clínico, a menos que seja um período de acompanhamento ou seja um estudo observacional
• Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer; uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável
• Qualquer terapia anticancerígena experimental recebida dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe
• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador principal [PI] ou co-PIs dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 4.03 grau 0 ou 1, com exceção de alopecia e valores laboratoriais listados de acordo com os critérios de inclusão ; indivíduos com toxicidade irreversível que não é razoavelmente esperada ser exacerbada por durvalumabe e tremelimumabe podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o investigador principal
• Doença autoimune conhecida ou suspeita; pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e distúrbios autoimunes, como artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener) são excluídos deste estudo; pacientes com história de tireoidite de Hashimoto que requerem apenas reposição hormonal, diabetes tipo I ou psoríase que não requer tratamento sistêmico, ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um desencadeador externo podem participar; qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo; esteroides inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal > 10mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• História de imunodeficiência primária
• Pacientes com aloenxertos de órgãos
• Infecções ativas verdadeiras de hepatite B ou C durante a triagem
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe (OBSERVAÇÃO: os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e por 180 dias após a última dose de ambas as drogas)
• Mulheres grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante sua participação no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, pneumonite atual, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam o capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Outras malignidades invasivas dentro de 2 anos, exceto malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanoma da pele ou carcinoma ductal in situ da mama, etc. que foram/foram curados cirurgicamente
• Qualquer evidência de carcinoma urotelial metastático
• Alergia conhecida ou hipersensibilidade para estudar formulações de medicamentos
• Paciente atualmente em diálise