Durvalumab et Tremelimumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer urothélial envahissant les muscles et à haut risque qui ne peut pas être traité par un traitement à base de cisplatine avant la chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent subir une résection tissulaire par résection transurétrale du tissu vésical (TURBT) au MD Anderson Cancer Center
• Les patients doivent avoir une preuve histologique de cancer urothélial ; cela inclut le cancer de la vessie, en plus d'autres tumeurs de la muqueuse urothéliale, notamment le cancer du bassinet du rein, de l'urètre et de l'urètre ; le carcinome urothélial des voies supérieures sera également inclus ; ce groupe peut inclure tout patient nécessitant une cystectomie (ou une intervention chirurgicale applicable pour réséquer des tumeurs), y compris une maladie invasive musculaire (cT2-3aN0M0), dont la tumeur n'a pas pu être complètement retirée lors de la résection transurétrale
• Les patients présentant les caractéristiques à haut risque suivantes qui ne sont pas candidats à la chimiothérapie néoadjuvante traditionnelle seront inclus dans cet essai : caractéristiques micropapillaires, sarcomatoïdes et plasmacytoïdes ; Masse tridimensionnelle (3-D) lors d'un examen sous anesthésie (EUA); invasion lymphovasculaire; hydronéphrose (sauf si de l'avis du médecin traitant, cela n'est pas dû à une tumeur); tumeurs de haut grade (grade 3) de l'uretère, du bassinet du rein ou des tumeurs dans ces zones avec une anomalie radiographique suffisamment importante pour être reconnue comme une masse anormale par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ; invasion directe du stroma prostatique ou de la paroi vaginale (c'est-à-dire maladie cT4a); les patients candidats mais refusant la chimiothérapie conventionnelle peuvent être considérés comme éligibles ; pour les patients dont l'éligibilité n'est pas claire, l'arbitrage final sera déterminé par l'investigateur principal
• Les sujets ne doivent avoir aucune exposition antérieure à l'immunothérapie, telle que, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 à l'exclusion des vaccins
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Capable et disposé à donner un consentement écrit valide pour les échantillons de tumeurs d'archives disponibles ou les biopsies/résections de tumeurs fraîches
• Fonction adéquate des organes et de la moelle (les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusions ni de facteur de croissance dans les 28 jours précédant la première dose)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 000/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert documenté (> 3 x LSN), qui doivent avoir une bilirubine totale de base = < 3,0 mg/dL
• Les sujets doivent être considérés comme inadmissibles au cisplatine selon le médecin traitant en raison d'un dysfonctionnement rénal, d'une déficience auditive ou de comorbidités ; inéligibilité au cisplatine définie comme : taux de filtration glomérulaire (GFR) inférieur à 60 ou ; insuffisance cardiaque congestive (CHF) Classe III ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ou ; neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur ou ; Statut de performance (PS) 2 ou supérieur du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou ; déficience auditive; refus du patient de la chimiothérapie traditionnelle
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 jours après la dernière dose du produit expérimental ; l'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable ; l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; ils doivent également s'abstenir de donner des ovules pendant 180 jours après la dernière dose de produit expérimental
• Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace du jour 1 à 90 jours après réception de la dose finale du produit expérimental ; en outre, ils doivent s'abstenir de donner du sperme pendant 90 jours après la dernière dose de produit expérimental
• Conditions auto-immunes légères (telles que le psoriasis localisé) nécessitant un traitement minimal ou conditions auto-immunes systémiques bien contrôlées par des agents cibles tels qu'un anti-IL-17 qui n'affectent pas le système immunitaire global ; les patients ayant des antécédents de thyroïdite de Hashimoto ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, un diabète de type I ou des affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à participer

Critère d'exclusion:

• Inscription simultanée dans un autre essai clinique, sauf dans une période de suivi ou s'il s'agit d'une étude observationnelle
• Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer ; utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (par ex. l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive) est acceptable
• Tout traitement anticancéreux expérimental reçu dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur principal [IP] ou les co-IP dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab ou encore en convalescence après une intervention chirurgicale antérieure
• Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas été résolues selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) version (v) 4.03 grade 0 ou 1 à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées selon les critères d'inclusion ; les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le durvalumab et le tremelimumab peuvent être inclus (par ex. perte auditive) après consultation avec l'investigateur principal
• Maladie auto-immune connue ou suspectée ; les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) et de troubles auto-immuns tels que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive (sclérodermie), le lupus érythémateux disséminé ou la vascularite auto-immune (par exemple, la granulomatose de Wegener) sont exclus de cette étude ; les patients ayant des antécédents de thyroïdite de Hashimoto nécessitant uniquement un remplacement hormonal, un diabète de type I ou un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à participer ; toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; des doses de stéroïdes inhalés et de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Patients ayant des allogreffes d'organes
• Véritables infections actives de l'hépatite B ou C lors du dépistage
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab (REMARQUE : les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose des deux médicaments)
• Femmes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant leur participation à l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une pneumonite actuelle, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient le capacité du sujet à donner son consentement éclairé par écrit
• Autres tumeurs malignes invasives dans les 2 ans, à l'exception des tumeurs malignes non invasives telles que le carcinome cervical in situ, le carcinome non mélanomateux de la peau ou le carcinome canalaire in situ du sein, etc. qui a été guéri chirurgicalement
• Tout signe de carcinome urothélial métastatique
• Allergie ou hypersensibilité connue pour étudier les formulations de médicaments
• Patient actuellement sous dialyse