Durwalumab i Tremelimumab w leczeniu pacjentów z naciekającym mięśnie rakiem urotelialnym wysokiego ryzyka, którego nie można leczyć terapią opartą na cisplatynie przed operacją

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć wyciętą tkankę przezcewkową resekcję tkanki pęcherza moczowego (TURBT) w MD Anderson Cancer Center
• Pacjenci muszą mieć histologiczne potwierdzenie raka urotelialnego; obejmuje to raka pęcherza, oprócz innych nowotworów wyściółki nabłonka dróg moczowych, w tym raka miedniczki nerkowej, moczowodu i cewki moczowej; uwzględniony zostanie również rak urotelialny górnych dróg oddechowych; ta grupa może obejmować każdego pacjenta wymagającego cystektomii (lub odpowiedniej operacji w celu wycięcia guza), w tym choroby inwazyjnej mięśni (cT2-3aN0M0), u którego guza nie można było całkowicie usunąć podczas resekcji przezcewkowej
• Pacjenci z następującymi cechami wysokiego ryzyka, którzy nie są kandydatami do tradycyjnej chemioterapii neoadiuwantowej, zostaną włączeni do tego badania: cechy mikrobrodawek, sarkomatoidalne i plazmacytoidalne; 3-wymiarowa (3-D) masa podczas badania w znieczuleniu (EUA); inwazja naczyń limfatycznych; wodonercze (chyba że w opinii lekarza prowadzącego nie jest to spowodowane guzem); guzy wysokiego stopnia (stopień 3) moczowodu, miedniczki nerkowej lub guzy w tych obszarach z nieprawidłowościami radiograficznymi wystarczająco dużymi, aby można je było rozpoznać jako nieprawidłową masę za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI); bezpośrednia inwazja podścieliska gruczołu krokowego lub ściany pochwy (tj. choroba cT4a); pacjenci, którzy są kandydatami do konwencjonalnej chemioterapii, ale odmawiają jej, mogą zostać uznani za kwalifikujących się; w przypadku pacjentów, których kwalifikowalność jest niejasna, ostateczny arbitraż zostanie określony przez głównego badacza
• Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej ekspozycji na immunoterapię, taką jak między innymi inne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 z wyłączeniem szczepionek
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Zdolny i chętny do wyrażenia ważnej pisemnej zgody na dostępne archiwalne próbki guza lub świeże biopsje/resekcje guza
• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego (pacjenci nie mogą otrzymywać transfuzji ani wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem osób z udokumentowanym zespołem Gilberta (> 3 x GGN), u których wyjściowe stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl
• Pacjenci muszą zostać uznani przez lekarza prowadzącego za niekwalifikujących się do cisplatyny z powodu dysfunkcji nerek, upośledzenia słuchu lub chorób współistniejących; niekwalifikowalność cisplatyny zdefiniowana jako: wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) mniejszy niż 60 lub; zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy III lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub; neuropatia obwodowa stopnia 2 lub wyższego lub; stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 lub wyższy lub; upośledzony słuch; odmowa pacjenta na tradycyjną chemioterapię
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem; okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienna nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; muszą również powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od 1 dnia do 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego produktu; ponadto muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu
• Łagodne stany autoimmunologiczne (takie jak zlokalizowana łuszczyca) wymagające minimalnego leczenia lub ogólnoustrojowe stany autoimmunologiczne dobrze kontrolowane przez czynniki docelowe, takie jak anty-IL-17, które nie wpływają na ogólny układ odpornościowy; pacjenci z zapaleniem tarczycy Hashimoto w wywiadzie wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, cukrzycą typu I lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą uczestniczyć

Kryteria wyłączenia:

• Równoczesna rejestracja do innego badania klinicznego, chyba że w okresie obserwacji lub jest to badanie obserwacyjne
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka; jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina stosowana w leczeniu cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalna
• Jakakolwiek eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa otrzymana w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją głównego badacza [PI] lub współ-PI w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu lub powrót do zdrowia po wcześniejszej operacji
• Nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z normą National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 4.03 stopnia 0 lub 1, z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych zgodnie z kryteriami włączenia ; można włączyć pacjentów z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia nie można zasadnie oczekiwać po zastosowaniu durwalumabu i tremelimumabu (np. niedosłuchu) po konsultacji z kierownikiem projektu
• Znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna; pacjenci z chorobą zapalną jelit (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) w wywiadzie oraz zaburzeniami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca (twardzina układowa), toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera) są wykluczeni z tego badania; w badaniu mogą brać udział pacjenci z przebytym zapaleniem tarczycy Hashimoto wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, cukrzycą typu I lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub schorzeniami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku czynnika zewnętrznego; jakikolwiek stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; sterydy wziewne i kortykosteroidy zastępujące nadnercza dawki > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Pacjenci z alloprzeszczepami narządów
• Prawdziwe aktywne infekcje wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C podczas badań przesiewowych
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu (UWAGA: osoby włączone do badania nie powinny otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i przez 180 dni po ostatniej dawce obu leków)
• Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę podczas udziału w badaniu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, obecne zapalenie płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub zagrażają zdolność podmiotu do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Inne inwazyjne nowotwory złośliwe w ciągu 2 lat, z wyjątkiem nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ piersi itp., które zostały/zostały wyleczone chirurgicznie
• Jakiekolwiek dowody przerzutowego raka urotelialnego
• Znana alergia lub nadwrażliwość na badane preparaty leków
• Pacjent obecnie dializowany