Дурвалумаб и тремелимумаб в лечении пациентов с мышечно-инвазивным уротелиальным раком высокого риска, которые не могут быть вылечены терапией на основе цисплатина до операции

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь резекцию ткани путем трансуретральной резекции ткани мочевого пузыря (ТУРП) в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона.
• Пациенты должны иметь гистологические доказательства уротелиального рака; это включает рак мочевого пузыря, в дополнение к другим опухолям уротелиальной выстилки, включая рак почечной лоханки, мочеточника и уретры; также будет включена уротелиальная карцинома верхних отделов тракта; в эту группу могут входить любые пациенты, нуждающиеся в цистэктомии (или соответствующей хирургической операции по резекции опухолей), в том числе с мышечно-инвазивным заболеванием (cT2-3aN0M0), у которых опухоль не может быть полностью удалена при трансуретральной резекции
• В это исследование будут включены пациенты со следующими признаками высокого риска, которые не являются кандидатами на традиционную неоадъювантную химиотерапию: микропапиллярные, саркоматоидные и плазмоцитоидные признаки; Трехмерное (3-D) образование при осмотре под анестезией (EUA); лимфоваскулярная инвазия; гидронефроз (если, по мнению лечащего врача, это не связано с опухолью); опухоли мочеточника, почечной лоханки высокой степени (3 степени) или опухоли в этих областях с рентгенологической аномалией, достаточно большой, чтобы ее можно было распознать как аномальное образование с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ); прямое проникновение в строму предстательной железы или стенку влагалища (т.е. заболевание cT4a); пациенты, которые являются кандидатами на традиционную химиотерапию, но отказываются от нее, могут считаться подходящими; для пациентов, соответствие критериям которых неясно, окончательный арбитраж будет определяться главным исследователем.
• Субъекты не должны ранее подвергаться иммунотерапии, такой как, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1 или анти-PD-L1, за исключением вакцин.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Способен и желает дать действительное письменное согласие на доступные архивные образцы опухоли или свежие биопсии/резекции опухоли
• Адекватная функция органов и костного мозга (субъекты не должны получать переливания крови или поддержку фактора роста в течение 28 дней до первой дозы)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Общий билирубин = < 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера (> 3 х ВГН), у которых исходный уровень общего билирубина должен быть = < 3,0 мг/дл.
• Субъекты должны считаться непригодными для приема цисплатина по мнению лечащего врача из-за почечной дисфункции, нарушения слуха или сопутствующих заболеваний; неприемлемость цисплатина определяется как: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 или; застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса III или выше или; периферическая невропатия 2 степени или выше; Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) функциональный статус (PS) 2 или выше или; нарушение слуха; отказ пациента от традиционной химиотерапии
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта; прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом; периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции; они также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта.
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции с 1-го по 90-й день после получения последней дозы исследуемого препарата; кроме того, они должны воздерживаться от донорства спермы в течение 90 дней после последней дозы исследуемого продукта.
• Легкие аутоиммунные состояния (такие как локализованный псориаз), требующие минимального лечения, или системные аутоиммунные состояния, хорошо контролируемые целевыми агентами, такими как анти-IL-17, которые не влияют на иммунную систему в целом; к участию допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото в анамнезе, требующим только заместительной гормональной терапии, диабетом I типа или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

Критерий исключения:

• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением периода наблюдения или обсервационного исследования.
• Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака; одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулин для лечения диабета и заместительной гормональной терапии) является приемлемым
• Любая исследуемая противораковая терапия, полученная в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба.
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению главного исследователя [ИП] или сопутствующих ИП в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба или восстановление после предыдущей операции
• Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определенная как неразрешенная согласно Общему терминологическому критерию нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия (v) 4.03, степень 0 или 1, за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с критериями включения ; могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усиление которой при применении дурвалумаба и тремелимумаба не обосновано (например, потеря слуха) после консультации с главным исследователем
• Известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание; пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз (склеродермия), системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера) исключаются из этого исследования; к участию допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото в анамнезе, требующим только заместительной гормональной терапии, диабетом I типа или псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера; любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата; ингаляционные стероиды и стероиды для замены надпочечников в дозах > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• История первичного иммунодефицита
• Пациенты с аллотрансплантатами органов
• Истинные активные инфекции гепатита В или С во время скрининга
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба (ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 180 дней после последней дозы обоих препаратов).
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, текущий пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение 2 лет, за исключением неинвазивных злокачественных новообразований, таких как карцинома шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи или протоковая карцинома in situ молочной железы и т. д., которые были вылечены хирургическим путем.
• Любые признаки метастатической уротелиальной карциномы
• Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым препаратам
• Пациент в настоящее время на диализе