Durvalumab a tremelimumab v léčbě pacientů se svalově invazivním, vysoce rizikovým uroteliálním nádorem, který nelze před operací léčit terapií na bázi cisplatiny

Kritéria pro zařazení:

• Pacientům musí být resekována tkáň transuretrální resekcí tkáně močového měchýře (TURBT) v MD Anderson Cancer Center
• Pacienti musí mít histologický průkaz uroteliálního karcinomu; to zahrnuje rakovinu močového měchýře, kromě jiných nádorů uroteliální výstelky včetně ledvinové pánvičky, ureterální a uretrální rakoviny; bude zahrnut také uroteliální karcinom horního traktu; tato skupina může zahrnovat každého pacienta vyžadujícího cystektomii (nebo použitelnou operaci k resekci nádorů), včetně svalového invazivního onemocnění (cT2-3aN0M0), jehož nádor nemohl být zcela odstraněn při transuretrální resekci
• Do této studie budou zařazeni pacienti s následujícími vysoce rizikovými rysy, kteří nejsou kandidáty na tradiční neoadjuvantní chemoterapii: mikropapilární, sarkomatoidní a plazmacytoidní rysy; 3-rozměrná (3-D) hmota při vyšetření v anestezii (EUA); lymfovaskulární invaze; hydronefróza (pokud to podle názoru ošetřujícího lékaře není způsobeno nádorem); nádory vysokého stupně (stupeň 3) ureteru, ledvinové pánvičky nebo nádory v těchto oblastech s radiografickou abnormalitou dostatečně velkou na to, aby byly rozpoznány jako abnormální hmota pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI); přímou invazi do prostatického stromatu nebo poševní stěny (tj. onemocnění cT4a); pacienti, kteří jsou kandidáty na konvenční chemoterapii, ale odmítají je, mohou být považováni za způsobilé; u pacientů, u kterých není vhodnost jasná, určí konečné rozhodčí řízení hlavní zkoušející
• Subjekty nesmějí mít žádnou předchozí expozici imunoterapii, jako jsou, ale bez omezení, jiné protilátky anti-CTLA-4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 s výjimkou vakcín
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Schopný a ochotný poskytnout platný písemný souhlas s dostupnými archivními vzorky nádoru nebo čerstvými biopsiemi/resekci nádorů
• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (subjekty nesmějí dostat transfuze nebo podporu růstovým faktorem během 28 dnů před první dávkou)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s výjimkou subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem (> 3 x ULN), kteří musí mít výchozí celkový bilirubin =< 3,0 mg/dl
• Subjekty musí být podle ošetřujícího lékaře považovány za nezpůsobilé pro cisplatinu z důvodu renální dysfunkce, sluchového postižení nebo komorbidit; nezpůsobilost cisplatiny definovaná jako: rychlost glomerulární filtrace (GFR) nižší než 60 nebo; městnavé srdeční selhání (CHF) New York Heart Association (NYHA) třída III nebo vyšší nebo; periferní neuropatie stupně 2 nebo vyšší nebo; Stav výkonnosti (PS) 2 nebo vyšší skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); zhoršený sluch; pacient odmítá tradiční chemoterapii
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba projednat s odpovědným lékařem; periodická abstinence, rytmická metoda a metoda odvykání nejsou přijatelné metody antikoncepce; musí se také zdržet darování vajíček po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od 1. do 90. dne po obdržení poslední dávky hodnoceného přípravku; kromě toho se musí zdržet darování spermatu po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Mírné autoimunitní stavy (jako je lokalizovaná psoriáza) vyžadující minimální léčbu nebo systémové autoimunitní stavy dobře kontrolované cílovými činidly, jako je anti-IL-17, které neovlivňují celkový imunitní systém; pacienti s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetes typu I nebo stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zúčastnit

Kritéria vyloučení:

• Souběžné zařazení do jiného klinického hodnocení, pokud nejde o následné období nebo se nejedná o observační studii
• Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny; současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelná
• Jakákoli hodnocená protinádorová léčba přijatá během 28 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován hlavním zkoušejícím [PI] nebo co-PI během 28 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu nebo se stále zotavuje po předchozí operaci
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze (v) 4.03 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení ; mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována durvalumabem a tremelimumabem (např. ztráta sluchu) po konzultaci s hlavním zkoušejícím
• Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění; pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza (sklerodermie), systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza), jsou z této studie vyloučeni; účast je povolena pacientům s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem typu I nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče; jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; inhalační steroidy a adrenální substituční steroidy dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Pacienti, kteří mají orgánové aloštěpy
• Skutečné aktivní infekce hepatitidy B nebo C během screeningu
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Příjem živé oslabené vakcíny během 28 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu (POZNÁMKA: subjekty, pokud jsou zařazeny, by neměly během studie a 180 dnů po poslední dávce obou léků dostávat živou vakcínu)
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během své účasti ve studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, současná pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Ostatní invazivní malignity do 2 let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu atd., které byly/byly chirurgicky vyléčeny
• Jakékoli známky metastatického uroteliálního karcinomu
• Známá alergie nebo přecitlivělost na studované lékové formy
• Pacient v současné době na dialýze