Durvalumab und Tremelimumab bei der Behandlung von Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom mit hohem Risiko, das vor einer Operation nicht mit einer Cisplatin-basierten Therapie behandelt werden kann

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen Gewebe durch transurethrale Resektion von Blasengewebe (TURBT) im MD Anderson Cancer Center resezieren lassen
• Patienten müssen einen histologischen Nachweis von Urothelkrebs haben; dazu gehören Blasenkrebs, zusätzlich zu anderen Tumoren der Urothelschleimhaut, einschließlich Nierenbecken-, Harnleiter- und Harnröhrenkrebs; Urothelkarzinom der oberen Harnwege wird ebenfalls eingeschlossen; Zu dieser Gruppe können alle Patienten gehören, die eine Zystektomie (oder einen geeigneten chirurgischen Eingriff zur Resektion von Tumoren) benötigen, einschließlich muskelinvasiver Erkrankungen (cT2-3aN0M0), deren Tumor bei einer transurethralen Resektion nicht vollständig entfernt werden konnte
• Patienten mit den folgenden Hochrisikomerkmalen, die keine Kandidaten für eine traditionelle neoadjuvante Chemotherapie sind, werden in diese Studie eingeschlossen: mikropapilläre, sarkomatoide und plasmazytoide Merkmale; 3-dimensionale (3-D) Masse bei Untersuchung unter Anästhesie (EUA); lymphovaskuläre Invasion; Hydronephrose (es sei denn, dies ist nach Ansicht des behandelnden Arztes nicht auf einen Tumor zurückzuführen); hochgradige (Grad 3) Tumore des Harnleiters, Nierenbeckens oder Tumore in diesen Bereichen mit röntgenologischen Anomalien, die groß genug sind, um durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) als abnorme Masse erkannt zu werden; direkte Invasion des Prostatastromas oder der Vaginalwand (d. h. cT4a-Erkrankung); Patienten, die Kandidaten für eine konventionelle Chemotherapie sind, diese aber ablehnen, können als geeignet betrachtet werden; Bei Patienten, bei denen die Eignung unklar ist, wird die endgültige Entscheidung vom Hauptprüfer getroffen
• Die Probanden dürfen zuvor keiner Immuntherapie ausgesetzt sein, wie z. B., aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper, ausgenommen Impfstoffe
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einwilligung für verfügbare archivierte Tumorproben oder frische Tumorbiopsien/-resektionen zu erteilen
• Angemessene Organ- und Markfunktion (die Probanden dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis keine Transfusionen oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren erhalten haben)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit Ausnahme von Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (> 3 x ULN), die einen Ausgangs-Gesamtbilirubinwert von < 3,0 mg/dL haben müssen
• Die Probanden müssen gemäß dem behandelnden Arzt aufgrund von Nierenfunktionsstörungen, Hörbeeinträchtigungen oder Komorbiditäten als für Cisplatin nicht geeignet angesehen werden; Cisplatin-Unzulässigkeit definiert als: glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kleiner als 60 oder; dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher oder; periphere Neuropathie Grad 2 oder höher oder; Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 oder höher oder; schwerhörig; beeinträchtigtes Hören; Ablehnung der traditionellen Chemotherapie durch den Patienten
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats weiterhin anzuwenden; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden; regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden; sie müssen außerdem für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats auf eine Eizellspende verzichten
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab Tag 1 bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden; Darüber hinaus müssen sie nach der letzten Dosis des Prüfpräparats 90 Tage lang auf Samenspenden verzichten
• Leichte Autoimmunerkrankungen (z. B. lokalisierte Psoriasis), die eine minimale Behandlung erfordern, oder systemische Autoimmunerkrankungen, die durch Zielwirkstoffe wie Anti-IL-17, die das gesamte Immunsystem nicht beeinträchtigen, gut kontrolliert werden; Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis in der Anamnese, die nur einen Hormonersatz benötigen, Typ-I-Diabetes oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine Nachbeobachtungszeit oder es handelt sich um eine Beobachtungsstudie
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung; gleichzeitige Anwendung von Hormonen bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Jede Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Hauptprüfarzt [PI] oder Co-PIs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab definiert oder sich noch von einer früheren Operation erholt
• Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht behoben gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 4.03 Grad 0 oder 1 des National Cancer Institute (NCI), mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, die gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind ; Patienten mit irreversibler Toxizität, von der vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch Durvalumab und Tremelimumab verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. Schwerhörigkeit) nach Rücksprache mit dem Studienleiter
• Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung; Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose (Sklerodermie), systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) sind von dieser Studie ausgeschlossen; Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis in der Vorgeschichte, die nur eine Hormonersatztherapie benötigen, Typ-I-Diabetes oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern, oder Patienten, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen teilnehmen; jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative Steroide und Nebennierenersatzsteroide Dosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Patienten mit Organtransplantaten
• Echte aktive Infektionen mit Hepatitis B oder C während des Screenings
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab (HINWEIS: Probanden, falls sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis beider Medikamente keinen Lebendimpfstoff erhalten)
• Frauen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, während ihrer Teilnahme an der Studie schwanger zu werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, aktuelle Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder beeinträchtigen würden Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Andere invasive Malignome innerhalb von 2 Jahren, außer nichtinvasive Malignome wie Zervixkarzinom in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust usw., die chirurgisch geheilt wurden
• Jeder Hinweis auf ein metastasiertes Urothelkarzinom
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Arzneimittelformulierungen
• Patient befindet sich derzeit in Dialyse