Durvalumab e Tremelimumab nel trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo e ad alto rischio che non possono essere trattati con terapia a base di cisplatino prima dell'intervento chirurgico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono sottoporsi a resezione del tessuto mediante resezione transuretrale del tessuto vescicale (TURBT) presso il MD Anderson Cancer Center
• I pazienti devono avere una prova istologica di cancro uroteliale; questo include il cancro della vescica, oltre ad altri tumori del rivestimento uroteliale tra cui il cancro della pelvi renale, dell'uretere e dell'uretra; sarà incluso anche il carcinoma uroteliale del tratto superiore; questo gruppo può includere qualsiasi paziente che richieda la cistectomia (o un intervento chirurgico applicabile per resecare i tumori), inclusa la malattia muscolo-invasiva (cT2-3aN0M0), il cui tumore non può essere rimosso completamente alla resezione transuretrale
• Saranno inclusi in questo studio i pazienti con le seguenti caratteristiche ad alto rischio che non sono candidati alla chemioterapia neoadiuvante tradizionale: caratteristiche micropapillari, sarcomatoidi e plasmocitoidi; Massa tridimensionale (3-D) all'esame in anestesia (EUA); invasione linfovascolare; idronefrosi (a meno che, a parere del medico curante, ciò non sia dovuto a tumore); tumori di alto grado (grado 3) dell'uretere, della pelvi renale o tumori in queste aree con anomalie radiografiche sufficientemente grandi da essere riconosciute come una massa anormale mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI); invasione diretta dello stroma prostatico o della parete vaginale (es. malattia cT4a); i pazienti che sono candidati ma che rifiutano la chemioterapia convenzionale possono essere considerati ammissibili; per i pazienti in cui l'idoneità non è chiara, l'arbitrato finale sarà determinato dal ricercatore principale
• I soggetti non devono essere stati esposti in precedenza a immunoterapia, come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 esclusi i vaccini
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• In grado e disposto a fornire un valido consenso scritto per campioni tumorali d'archivio disponibili o biopsie / resezioni tumorali fresche
• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo (i soggetti non devono aver ricevuto trasfusioni o supporto del fattore di crescita entro 28 giorni prima della prima dose)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert documentata (> 3 x ULN), che devono avere una bilirubina totale al basale = < 3,0 mg/dL
• I soggetti devono essere considerati non idonei al cisplatino secondo il medico curante a causa di disfunzione renale, compromissione dell'udito o comorbilità; inammissibilità al cisplatino definita come: velocità di filtrazione glomerulare (GFR) inferiore a 60 o; insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York Heart Association (NYHA) classe III o superiore o; neuropatia periferica di grado 2 o superiore o; Performance status (PS) 2 o superiore dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) o; udito compromesso; rifiuto del paziente della chemioterapia tradizionale
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo la dose finale del prodotto sperimentale; la cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile; l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; devono inoltre astenersi dalla donazione di ovuli per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal giorno 1 fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la dose finale del prodotto sperimentale; inoltre, devono astenersi dalla donazione di sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• Condizioni autoimmuni lievi (come la psoriasi localizzata) che richiedono un trattamento minimo o condizioni autoimmuni sistemiche ben controllate da agenti bersaglio come un anti-IL-17 che non influenzano il sistema immunitario generale; i pazienti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richiedono solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a partecipare

Criteri di esclusione:

• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non sia in un periodo di follow-up o si tratti di uno studio osservazionale
• Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o ormonale concomitante per il trattamento del cancro; uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
• Qualsiasi terapia antitumorale sperimentale ricevuta entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dal ricercatore principale [PI] o dai co-PI entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione (v) 4.03 grado 0 o 1 ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati secondo i criteri di inclusione ; possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata da durvalumab e tremelimumab (ad es. perdita dell'udito) previa consultazione con il ricercatore principale
• Malattia autoimmune nota o sospetta; i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico o vasculite autoimmune (ad esempio, granulomatosi di Wegener) sono esclusi da questo studio; i pazienti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richiedono solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico, o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno sono ammessi a partecipare; qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; steroidi per via inalatoria e dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Storia di immunodeficienza primaria
• Pazienti con allotrapianti di organi
• Vere infezioni attive di epatite B o C durante lo screening
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab (NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci)
• Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la loro partecipazione allo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, polmonite in corso, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero il capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto
• Altri tumori maligni invasivi entro 2 anni ad eccezione dei tumori maligni non invasivi come carcinoma cervicale in situ, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma duttale in situ della mammella, ecc. che è/è stato curato chirurgicamente
• Qualsiasi evidenza di carcinoma uroteliale metastatico
• Allergia o ipersensibilità nota allo studio delle formulazioni dei farmaci
• Paziente attualmente in dialisi