Ibrutinib en el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario

Criterios de inclusión

• Pacientes con LH clásico recidivante o refractario que hayan recibido previamente trasplante autólogo de células madre y/o trasplante alogénico de células madre. Los pacientes deben haber recibido un trasplante autólogo previo de células madre al menos 12 semanas (3 meses) antes de la primera dosis de ibrutinib y/o el trasplante alogénico de células madre debe haberse completado al menos 6 meses antes de la primera dosis de ibrutinib. O

• Pacientes con LH en recaída o refractario que han fracasado al menos en 2 líneas de terapia previa y no son elegibles para un trasplante autólogo de células madre debido a:

  • Incapacidad para lograr una RC o PR antes del trasplante
  • Edad o condiciones comórbidas
  • Incapacidad para recolectar células madre.
• Finalización de cualquier tratamiento previo con radiación, quimioterapia, productos biológicos y/u otros agentes en investigación al menos 4 semanas antes de la primera dosis de ibrutinib. Los pacientes deben haber completado cualquier inmunoterapia previa (p. ej., rituximab o inhibición de PD-1) o terapia conjugada de anticuerpos y fármacos (p. ej., brentuximab vedotin) al menos 4 semanas antes de la primera dosis de ibrutinib en ausencia de progresión clara de la enfermedad.
• Tratamiento previo con al menos 2 líneas de terapia para LH, incluido brentuximab vedotin. En aquellos pacientes que no puedan recibir brentuximab vedotin, es suficiente el tratamiento con 2 pautas terapéuticas previas.
• Enfermedad ávida de fluorodesoxiglucosa (FDG) por PET y enfermedad medible de al menos 1,5 cm en dimensión mínima por tomografía computarizada con contraste, según lo evaluado por el radiólogo del sitio.

• Función hematológica adecuada independiente de la transfusión y el apoyo del factor de crecimiento durante al menos 7 días antes de la selección y la aleatorización, con la excepción de GCSF PEGilado (pegfilgrastim) y darbopoyetina que requieren al menos 14 días antes de la selección y la aleatorización definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos >750 células/mm3 (0,75 x 109/L).
  • Recuento de plaquetas >50.000 células/mm3 (50 x 109/L).
  • Hemoglobina >8,0 g/dL.

• Función hepática y renal adecuada definida como:

  • Aspartato transaminasa sérica (AST) o alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x límite superior normal (ULN).
  • Aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
• PT/INR <1,5 x ULN y PTT (aPTT) <1,5 x ULN.
• Hombres y mujeres ≥ 18 años.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
• Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes, sin menstruaciones durante ≥1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de terapia y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y están dispuestos a participar en el mismo.

Criterio de exclusión:

• Trasplante alogénico previo de células madre en los últimos 6 meses.
• GVHD activo o tratamiento concurrente con medicamentos inmunosupresores como profilaxis para GVHD
• Terapia previa con inhibición de BTK
• Enfermedad cerebral/meníngea conocida
• Subtipo de linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares
• Terapia concurrente con otros agentes antineoplásicos sistémicos o en investigación
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante

    ≥3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y el médico tratante consideró que tenía un bajo riesgo de recurrencia.

  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o administración crónica [>14 días] de >20 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4), grado ≤1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o activo con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). Los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.
• Cualquier infección sistémica activa no controlada
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa Clase B o C de Child-Pugh según la clasificación de Child Pugh
• Lactando o embarazada
• No desea o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio.
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos).

Los sujetos potenciales deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las siguientes prohibiciones y restricciones durante el curso del estudio para ser elegibles para participar. Durante el estudio, los sujetos deben evitar consumir alimentos y bebidas que contengan toronjas o naranjas de Sevilla, ya que contienen ciertos ingredientes que inhiben las enzimas CYP3A4/5.