Ibrutinib nel trattamento di pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario

Criterio di inclusione

• Pazienti con HL classico recidivato o refrattario che hanno ricevuto in precedenza trapianto di cellule staminali autologhe e/o trapianto di cellule staminali allogeniche. I pazienti devono aver ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali almeno 12 settimane (3 mesi) prima della prima dose di ibrutinib e/o il trapianto allogenico di cellule staminali deve essere stato completato almeno 6 mesi prima della prima dose di ibrutinib. O

• Pazienti con HL recidivante o refrattario che hanno fallito almeno 2 linee di terapia precedente e non sono idonei al trapianto autologo di cellule staminali a causa di:

  • Incapacità di ottenere una CR o PR prima del trapianto
  • Età o condizioni di comorbidità
  • Incapacità di raccogliere cellule staminali
• Completamento di qualsiasi trattamento precedente con radiazioni, chemioterapia, farmaci biologici e/o altri agenti sperimentali almeno 4 settimane prima della prima dose di ibrutinib. I pazienti devono aver completato una precedente immunoterapia (ad es. rituximab o inibizione del PD-1) o terapia coniugata con farmaci anticorpali (ad es. brentuximab vedotin) almeno 4 settimane prima della prima dose di ibrutinib in assenza di una chiara progressione della malattia.
• Trattamento precedente con almeno 2 linee di terapia per HL incluso brentuximab vedotin. In quei pazienti che non possono ricevere brentuximab vedotin, è sufficiente il trattamento con 2 precedenti regimi terapeutici.
• Malattia avida di fluorodeossiglucosio (FDG) mediante PET e malattia misurabile di almeno 1,5 cm di dimensione minima mediante TAC con contrasto, come valutato dal radiologo del sito.

• Adeguata funzione ematologica indipendente dalla trasfusione e dal supporto del fattore di crescita per almeno 7 giorni prima dello screening e della randomizzazione, ad eccezione di GCSF PEGilato (pegfilgrastim) e darbopoeitin che richiedono almeno 14 giorni prima dello screening e della randomizzazione definiti come:

  • Conta assoluta dei neutrofili >750 cellule/mm3 (0,75 x 109/L).
  • Conta piastrinica >50.000 cellule/mm3 (50 x 109/L).
  • Emoglobina >8,0 g/dL.

• Adeguata funzionalità epatica e renale definita come:

  • Aspartato transaminasi sierica (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN).
  • Clearance stimata della creatinina ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
• PT/INR <1,5 x ULN e PTT (aPTT) <1,5 x ULN.
• Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
• Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa per anamnesi senza mestruazioni da ≥1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad es. Preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio e sono disposti a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi.
• GVHD attiva o trattamento concomitante con farmaci immunosoppressori come profilassi per GVHD
• Precedente terapia con inibizione BTK
• Malattia cerebrale/meningea nota
• Sottotipo di linfoma di Hodgkin predominante nei linfociti nodulari
• Terapia concomitante con altri agenti antineoplastici sistemici o sperimentali
• Pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per

    ≥3 anni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante.

  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica [> 14 giorni] di> 20 mg / die di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 4), grado ≤1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia.
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o attivo con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV). I soggetti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.
• Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
• Richiede il trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa Classe Child-Pugh B o C secondo la classificazione Child Pugh
• Allattamento o gravidanza
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste.
• Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia).

I potenziali soggetti devono essere disposti e in grado di aderire ai seguenti divieti e restrizioni durante il corso dello studio per poter partecipare. Durante lo studio, i soggetti devono evitare di consumare cibi e bevande contenenti pompelmo o arance di Siviglia poiché contengono alcuni ingredienti che inibiscono gli enzimi CYP3A4/5.