Ibrutynib w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina

Kryteria przyjęcia

• Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie klasycznym HL, którzy otrzymali wcześniej autologiczny przeszczep komórek macierzystych i (lub) allogeniczny przeszczep komórek macierzystych. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać autologiczny przeszczep komórek macierzystych co najmniej 12 tygodni (3 miesiące) przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu i (lub) allogeniczny przeszczep komórek macierzystych musi zostać zakończony co najmniej 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu. LUB

• Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie HL, u których nie powiodły się co najmniej 2 linie wcześniejszej terapii i nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych z powodu:

  • Niemożność uzyskania CR lub PR przed przeszczepem
  • Wiek lub choroby współistniejące
  • Brak możliwości pobrania komórek macierzystych
• Zakończenie wcześniejszego leczenia radioterapią, chemioterapią, lekami biologicznymi i/lub innymi badanymi lekami co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu. Pacjenci muszą mieć ukończoną wcześniejszą immunoterapię (np. rytuksymab lub hamowanie PD-1) lub terapię skojarzoną przeciwciałami i lekami (np. brentuximab vedotin) co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu przy braku wyraźnej progresji choroby.
• Wcześniejsze leczenie co najmniej 2 liniami leczenia HL, w tym brentuksymabem vedotin. U tych pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać brentuksymabu vedotin, wystarczające jest leczenie 2 wcześniejszymi schematami terapeutycznymi.
• Choroba zachłanna na fluorodeoksyglukozę (FDG) w PET i mierzalna choroba o minimalnym wymiarze co najmniej 1,5 cm w tomografii komputerowej z kontrastem, zgodnie z oceną radiologa ośrodka.

• Odpowiednia funkcja hematologiczna niezależna od transfuzji i wspomagania czynnikiem wzrostu przez co najmniej 7 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją, z wyjątkiem PEGylowanego GCSF (pegfilgrastymu) i darbopoeityny, które wymagają co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją, zdefiniowanych jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofili >750 komórek/mm3 (0,75 x 109/l).
  • Liczba płytek krwi >50 000 komórek/mm3 (50 x 109/l).
  • Hemoglobina >8,0 g/dl.

• Odpowiednia czynność wątroby i nerek zdefiniowana jako:

  • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN).
  • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia niewątrobowego)
• PT/INR <1,5 x GGN i PTT (aPTT) <1,5 x GGN.
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
• Kobiety, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie na podstawie wywiadu – brak miesiączki przez ≥1 rok; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania.
• Mężczyźni i kobiety, którzy zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń (np. prezerwatywy, implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], abstynencja seksualna lub sterylizacja partnera) w okresie terapii i przez 90 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Podpisać (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania oraz wyrażają chęć udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy.
• Aktywna GVHD lub jednoczesne leczenie lekami immunosupresyjnymi jako profilaktyka GVHD
• Wcześniejsza terapia z hamowaniem BTK
• Znana choroba mózgu/opon mózgowych
• Podtyp chłoniaka Hodgkina z przewagą limfocytów guzkowych
• Równoczesna terapia z innymi ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi lub badanymi lekami
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w postaci leku

• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby

    ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i lekarz prowadzący uznał, że ryzyko nawrotu jest niskie.

  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie [>14 dni] prednizonu w dawce >20 mg/dobę) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Niedawne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, zakończone ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 4), stopnia ≤1 lub z poziomami określonymi w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia.
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.
• Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Każda zagrażająca życiu choroba, schorzenie lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4, zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Niemożność połykania kapsułek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowe zapalenie jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K.
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby, klasa B lub C wg skali Childa-Pugha
• Karmiących lub w ciąży
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań.
• Brak możliwości zrozumienia celu i zagrożeń związanych z badaniem oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników).

Potencjalni uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania następujących zakazów i ograniczeń w trakcie badania, aby kwalifikować się do udziału. Podczas badania uczestnicy powinni unikać spożywania żywności i napojów zawierających grejpfruty lub pomarańcze sewilskie, ponieważ zawierają one pewne składniki, które hamują enzymy CYP3A4/5.