Ибрутиниб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина

Критерии включения

• Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной классической ЛХ, которым ранее была проведена трансплантация аутологичных стволовых клеток и/или аллогенная трансплантация стволовых клеток. Пациентам должна быть проведена предшествующая трансплантация аутологичных стволовых клеток не менее чем за 12 недель (3 месяца) до введения первой дозы ибрутиниба и/или трансплантация аллогенных стволовых клеток должна быть завершена не менее чем за 6 месяцев до введения первой дозы ибрутиниба. ИЛИ

• Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ, у которых по крайней мере 2 линии предшествующей терапии оказались неэффективными и которым не показана трансплантация аутологичных стволовых клеток из-за:

  • Невозможность достижения CR или PR перед трансплантацией
  • Возраст или сопутствующие заболевания
  • Невозможность сбора стволовых клеток
• Завершение любого предшествующего лечения лучевой терапией, химиотерапией, биологическими препаратами и/или другими исследуемыми препаратами не менее чем за 4 недели до приема первой дозы ибрутиниба. Пациенты должны пройти любую предшествующую иммунотерапию (например, ритуксимаб или ингибирование PD-1) или терапию конъюгатами антител с лекарственными средствами (например, брентуксимаб ведотин) не менее чем за 4 недели до введения первой дозы ибрутиниба при отсутствии явного прогрессирования заболевания.
• Предшествующее лечение как минимум двумя линиями терапии ЛХ, включая брентуксимаб ведотин. У тех пациентов, которые не могут получать брентуксимаб ведотин, достаточно лечения двумя предшествующими терапевтическими схемами.
• Фтордезоксиглюкозозависимое (ФДГ) заболевание по данным ПЭТ и измеримое заболевание размером не менее 1,5 см в минимальном измерении по данным компьютерной томографии с контрастированием, по оценке местного радиолога.

• Адекватная гематологическая функция, не зависящая от трансфузии и поддержки факторов роста в течение не менее 7 дней до скрининга и рандомизации, за исключением пегилированного GCSF (пегфилграстим) и дарбопоэтина, для которых требуется не менее 14 дней до скрининга и рандомизации, определяемой как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов >750 клеток/мм3 (0,75 x 109/л).
  • Количество тромбоцитов >50 000 клеток/мм3 (50 x 109/л).
  • Гемоглобин >8,0 г/дл.

• Адекватная функция печени и почек определяется как:

  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН).
  • Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин (Cockcroft-Gault)
  • Билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)
• ПВ/МНО <1,5 x ВГН и АЧТВ (аЧТВ) <1,5 x ВГН.
• Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение ≥1 года; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ билатеральная перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ билатеральная овариэктомия в анамнезе). Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (например, презервативы, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], половое воздержание или стерилизованный партнер) в течение периода терапии и в течение 90 дней. после последней дозы исследуемого препарата
• Подпишите (или их юридически приемлемые представители должны подписать) документ об информированном согласии, указывающий, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, и готовы участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 6 месяцев.
• Активная РТПХ или одновременное лечение иммунодепрессантами в качестве профилактики РТПХ
• Предыдущая терапия с ингибированием BTK
• Известное церебральное/менингеальное заболевание
• Подтип лимфомы Ходжкина с преобладанием узловых лимфоцитов
• Сопутствующая терапия другими системными противоопухолевыми или исследуемыми агентами
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме.

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме:

  • Злокачественное новообразование лечится с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания

    ≥3 лет до первой дозы исследуемого препарата и лечащий врач считает, что риск рецидива низкий.

  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. или длительное введение [> 14 дней] > 20 мг/сут преднизолона) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которая была завершена ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 4), степень ≤1 или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ). Субъекты с положительным результатом на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до регистрации. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.
• Любая неконтролируемая активная системная инфекция
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску.
• Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до рандомизации
• Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость.
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К.
• Требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4/5.
• В настоящее время активная, клинически значимая печеночная недостаточность класса B или C по Чайлд-Пью по классификации Чайлд-Пью
• Кормящие или беременные
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования.
• Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности).

Потенциальные субъекты должны быть готовы и способны соблюдать следующие запреты и ограничения в ходе исследования, чтобы иметь право на участие. Во время исследования испытуемым следует избегать употребления продуктов и напитков, содержащих грейпфруты или апельсины Севильи, поскольку они содержат определенные ингредиенты, ингибирующие ферменты CYP3A4/5.