Ibrutinibe no tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin clássico recidivante ou refratário

Critério de inclusão

• Pacientes com LH clássico recidivante ou refratário que receberam anteriormente transplante autólogo de células-tronco e/ou transplante alogênico de células-tronco. Os pacientes devem ter recebido transplante autólogo de células-tronco pelo menos 12 semanas (3 meses) antes da primeira dose de ibrutinibe e/ou o transplante alogênico de células-tronco deve ter sido concluído pelo menos 6 meses antes da primeira dose de Ibrutinibe. OU

• Pacientes com LH recidivante ou refratário que falharam em pelo menos 2 linhas de terapia anterior e não são elegíveis para transplante autólogo de células-tronco devido a:

  • Incapacidade de atingir um CR ou PR antes do transplante
  • Idade ou comorbidades
  • Incapacidade de coletar células-tronco
• Conclusão de qualquer tratamento anterior com radiação, quimioterapia, produtos biológicos e/ou outros agentes em investigação pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de ibrutinibe. Os pacientes devem ter completado qualquer imunoterapia anterior (por exemplo, rituximabe ou inibição de PD-1) ou terapia conjugada de anticorpo-droga (por exemplo, brentuximab vedotin) pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de ibrutinib na ausência de progressão clara da doença.
• Tratamento prévio com pelo menos 2 linhas de terapia para LH, incluindo brentuximabe vedotina. Nos doentes que não podem receber brentuximab vedotina, o tratamento com 2 regimes terapêuticos anteriores é suficiente.
• Doença ávida por fluorodesoxiglicose (FDG) por PET e doença mensurável de pelo menos 1,5 cm de dimensão mínima por tomografia computadorizada com contraste, avaliada pelo radiologista do local.

• Função hematológica adequada independente de transfusão e suporte de fator de crescimento por pelo menos 7 dias antes da triagem e randomização, com exceção de GCSF PEGuilado (pegfilgrastim) e darbopoeitina que requerem pelo menos 14 dias antes da triagem e randomização definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos >750 células/mm3 (0,75 x 109/L).
  • Contagem de plaquetas >50.000 células/mm3 (50 x 109/L).
  • Hemoglobina >8,0 g/dL.

• Função hepática e renal adequada definida como:

  • Aspartato transaminase sérica (AST) ou alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN).
  • Depuração estimada de creatinina ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)
• PT/INR <1,5 x LSN e PTT (aPTT) <1,5 x LSN.
• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por histórico - sem menstruação por ≥1 ano; OU histórico de histerectomia; OU histórico de laqueadura bilateral; OU histórico de ooforectomia bilateral). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no momento da entrada no estudo.
• Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e estão dispostos a participar do estudo.

Critério de exclusão:

• Transplante alogênico prévio de células-tronco em até 6 meses.
• DECH ativa ou tratamento concomitante com medicamentos imunossupressores como profilaxia para DECH
• Terapia prévia com inibição de BTK
• Doença cerebral/meníngea conhecida
• Subtipo de linfoma de Hodgkin predominantemente linfocitário nodular
• Terapia concomitante com outros agentes antineoplásicos sistêmicos ou em investigação
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento

• História de outras doenças malignas, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por

    ≥3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerado de baixo risco para recorrência pelo médico assistente.

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., ou administração crônica [>14 dias] de >20 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 4), grau ≤1 ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia.
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou ativa com vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV). Indivíduos que são positivos para anticorpo central da hepatite B ou antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.
• Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da randomização
• Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K.
• Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Insuficiência hepática clinicamente significativa e atualmente ativa Child-Pugh classe B ou C de acordo com a classificação de Child Pugh
• Lactantes ou grávidas
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos.
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e de fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito).

Os participantes em potencial devem estar dispostos e ser capazes de aderir às seguintes proibições e restrições durante o curso do estudo para serem elegíveis para participação. Durante o estudo, os participantes devem evitar consumir alimentos e bebidas que contenham toranja ou laranja de Sevilha, pois contêm certos ingredientes que inibem as enzimas CYP3A4/5.