Ibrutinib v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení

• Pacienti s relabující nebo refrakterní klasickou HL, kteří dříve podstoupili transplantaci autologních kmenových buněk a/nebo alogenní transplantaci kmenových buněk. Pacienti musí podstoupit předchozí transplantaci autologních kmenových buněk alespoň 12 týdnů (3 měsíce) před první dávkou ibrutinibu a/nebo alogenní transplantace kmenových buněk musí být dokončena alespoň 6 měsíců před první dávkou ibrutinibu. NEBO

• Pacienti s relabující nebo refrakterní HL, u kterých selhaly alespoň 2 linie předchozí terapie a nejsou způsobilí pro autologní transplantaci kmenových buněk kvůli:

  • Neschopnost dosáhnout CR nebo PR před transplantací
  • Věk nebo komorbidní stavy
  • Neschopnost sbírat kmenové buňky
• Dokončení jakékoli předchozí léčby ozařováním, chemoterapií, biologickými látkami a/nebo jinými zkoumanými látkami alespoň 4 týdny před první dávkou ibrutinibu. Pacienti musí absolvovat jakoukoli předchozí imunoterapii (např. rituximab nebo inhibici PD-1) nebo terapii konjugátem protilátky a léčiva (např. brentuximab vedotin) alespoň 4 týdny před první dávkou ibrutinibu při absenci jasné progrese onemocnění.
• Předchozí léčba alespoň 2 liniemi terapie HL včetně brentuximab vedotinu. U pacientů, kteří nemohou dostávat brentuximab vedotin, je dostatečná léčba 2 předchozími terapeutickými režimy.
• Onemocnění avidní fluorodeoxyglukózou (FDG) pomocí PET a měřitelné onemocnění o minimálním rozměru 1,5 cm pomocí CT skenu s kontrastem, podle posouzení místního radiologa.

• Adekvátní hematologická funkce nezávislá na transfuzi a podpoře růstového faktoru po dobu alespoň 7 dnů před screeningem a randomizací, s výjimkou PEGylovaného GCSF (pegfilgrastimu) a darbopoeitinu, které vyžadují alespoň 14 dní před screeningem a randomizací definovanou jako:

  • Absolutní počet neutrofilů >750 buněk/mm3 (0,75 x 109/l).
  • Počet krevních destiček >50 000 buněk/mm3 (50 x 109/l).
  • Hemoglobin >8,0 g/dl.

• Přiměřená funkce jater a ledvin definovaná jako:

  • Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN).
  • Odhadovaná clearance kreatininu ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
• PT/INR <1,5 x ULN a PTT (aPTT) <1,5 x ULN.
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Subjekty ženského pohlaví, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální s anamnézou bez menstruace po dobu ≥ 1 roku; NEBO anamnéza hysterektomie; NEBO anamnéza bilaterální tubární ligace; NEBO anamnéza bilaterální ooforektomie). Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test v séru.
• Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk do 6 měsíců.
• Aktivní GVHD nebo současná léčba imunosupresivními léky jako profylaxe GVHD
• Předchozí terapie s inhibicí BTK
• Známé cerebrální/meningeální onemocnění
• Podtyp Hodgkinova lymfomu s převládajícími nodulárními lymfocyty
• Současná léčba jinými systémovými antineoplastickými nebo zkoušenými látkami
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě

• Anamnéza jiných malignit, kromě:

  • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez přítomnosti žádné známé aktivní nemoci

    ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy.

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Souběžná systémová imunosupresivní terapie (např. cyklosporin A, takrolimus atd., nebo chronické podávání [>14 dnů] >20 mg/den prednisonu) během 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhodu (CTCAE, verze 4), stupeň ≤1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní s virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV). Subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací
• Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K.
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• V současné době aktivní, klinicky významné poškození jater Child-Pugh třída B nebo C podle klasifikace Child-Pugh
• Kojící nebo těhotná
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie.
• Neschopen porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů).

Potenciální subjekty musí být v průběhu studie ochotné a schopné dodržovat následující zákazy a omezení, aby byly způsobilé k účasti. Během studie by se subjekty měly vyhýbat konzumaci potravin a nápojů obsahujících grapefruity nebo sevillské pomeranče, protože tyto obsahují určité složky, které inhibují enzymy CYP3A4/5.