Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien

• Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem HL, die zuvor eine autologe Stammzelltransplantation und/oder eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben. Die Patienten müssen mindestens 12 Wochen (3 Monate) vor der ersten Ibrutinib-Dosis eine vorherige autologe Stammzelltransplantation erhalten haben und/oder die allogene Stammzelltransplantation muss mindestens 6 Monate vor der ersten Ibrutinib-Dosis abgeschlossen sein. ODER

• Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL, bei denen mindestens 2 vorherige Therapielinien fehlgeschlagen sind und die für eine autologe Stammzelltransplantation aus folgenden Gründen nicht in Frage kommen:

  • Unfähigkeit, vor der Transplantation eine CR oder PR zu erreichen
  • Alter oder Begleiterkrankungen
  • Unfähigkeit, Stammzellen zu sammeln
• Abschluss einer vorherigen Behandlung mit Bestrahlung, Chemotherapie, Biologika und/oder anderen Prüfsubstanzen mindestens 4 Wochen vor der ersten Ibrutinib-Dosis. Die Patienten müssen eine vorangegangene Immuntherapie (z. B. Rituximab oder PD-1-Hemmung) oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugattherapie (z. B. Brentuximab Vedotin) mindestens 4 Wochen vor der ersten Ibrutinib-Dosis, wenn keine eindeutige Krankheitsprogression vorliegt.
• Vorbehandlung mit mindestens 2 Therapielinien für HL, einschließlich Brentuximab Vedotin. Bei Patienten, die Brentuximab Vedotin nicht erhalten können, ist eine Behandlung mit 2 vorangegangenen Therapieschemata ausreichend.
• Fluordeoxyglucose (FDG)-avide Krankheit durch PET und messbare Krankheit von mindestens 1,5 cm in der Mindestgröße durch CT-Scan mit Kontrastmittel, wie vom Radiologen vor Ort beurteilt.

• Angemessene hämatologische Funktion unabhängig von Transfusion und Wachstumsfaktor für mindestens 7 Tage vor Screening und Randomisierung, mit Ausnahme von PEGyliertem GCSF (Pegfilgrastim) und Darbopoeitin, die mindestens 14 Tage vor Screening und Randomisierung erforderlich sind, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl >750 Zellen/mm3 (0,75 x 109/l).
  • Thrombozytenzahl >50.000 Zellen/mm3 (50 x 109/l).
  • Hämoglobin >8,0 g/dl.

• Angemessene Leber- und Nierenfunktion definiert als:

  • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
• PT/INR < 1,5 x ULN und PTT (aPTT) < 1,5 x ULN.
• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
• Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für ≥ 1 Jahr; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Männliche und weibliche Probanden, die zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare [IUPs], sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) während der Therapiedauer und für 90 Tage anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten.
• Aktive GVHD oder gleichzeitige Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten als Prophylaxe für GVHD
• Vorherige Therapie mit BTK-Hemmung
• Bekannte zerebrale/meningeale Erkrankung
• Hodgkin-Lymphom-Subtyp mit nodulärem Lymphozytenüberschuss
• Gleichzeitige Therapie mit anderen systemischen antineoplastischen oder Prüfsubstanzen
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der in der Arzneimittelformulierung enthaltenen Hilfsstoffe

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wird und bei der keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt

    ≥3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und wurde vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt.

  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung [> 14 Tage] von > 20 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 4), Grad ≤1, oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie.
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktiv mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV). Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Einschreibung ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten.
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5-Inhibitor
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung Child-Pugh-Klasse B oder C gemäß der Child-Pugh-Klassifikation
• Stillend oder schwanger
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen.
• Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen des Subjekts) vorzulegen.

Potenzielle Probanden müssen bereit und in der Lage sein, die folgenden Verbote und Einschränkungen während des Studienverlaufs einzuhalten, um teilnahmeberechtigt zu sein. Während der Studie sollten die Probanden den Verzehr von Speisen und Getränken vermeiden, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, da diese bestimmte Inhaltsstoffe enthalten, die CYP3A4/5-Enzyme hemmen.