Ibrutinib en el tratamiento de pacientes con linfoma refractario o en recaída después de un trasplante de células madre de un donante

Criterios de inclusión:

PRE-TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE (SCT)

• Pacientes que se someten a su primer alo-HCT repleto de células T para la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma de Hodgkin (HL) o los siguientes subtipos de linfoma no Hodgkin: linfoma de células del manto (MCL) y linfoma de células del centro folicular (FL)
• Cumplimiento de los criterios institucionales para alo-HCT. Fracción de eyección por ecocardiograma o MUGA > 40%, prueba de función pulmonar con DLCO ajustada ≥ 60%
• HCT emparejado (8/8) o no emparejado (7/8) relacionado, no relacionado
• Fuente de células madre: médula ósea, células madre de sangre periférica
• Criterios de enfermedad:

Cohorte A

Leucemia linfocítica crónica

• Carga de la enfermedad: tamaño de los ganglios linfáticos < 5 cm y/o afectación extraganglionar < 5 cm Y
• deleción de 17 p (detectada por cualquier ensayo) (> o igual al 20 % de las células involucradas si el ensayo es citogenético convencional o hibridación in situ con fluorescencia [FISH]) o mutación NOTCH en cualquier momento durante el curso de la enfermedad; el paciente debería haber recibido al menos 1 línea de terapia; se permite el tratamiento previo con ibrutinib O
• Leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria > o igual a 2 líneas de tratamiento; se permite el tratamiento previo con ibrutinib

Linfoma de células del manto

• Carga de la enfermedad: tamaño de los ganglios linfáticos < 5 cm y/o afectación extraganglionar < 5 cm Y
• Linfoma de células del manto en recaída/refractario > o igual a 1 línea de terapia. Se permite el tratamiento previo con ibrutinib. Se permite el trasplante autólogo previo de células hematopoyéticas. O
• Variante blastoide del linfoma de células del manto en primera respuesta completa (CR1) o linfoma de células del manto de alto riesgo que se está considerando para un alotrasplante de células hematopoyéticas en CR1

Cohorte B

Linfoma folicular

Carga de la enfermedad: tamaño de los ganglios linfáticos < 5 cm y/o afectación extraganglionar < 5 cm Y linfoma folicular recidivante/refractario > o igual a 2 líneas de tratamiento. Se permite el tratamiento previo con ibrutinib

enfermedad de Hodgkin

• Carga de la enfermedad: tamaño de los ganglios linfáticos < 5 cm y/o afectación extraganglionar < 5 cm Y

• Enfermedad de Hodgkin recidivante/refractaria > o igual a 2 líneas de tratamiento.

  • Régimen preparatorio: están permitidos tanto los regímenes de intensidad reducida como los ablativos. Cada centro especificará previamente el régimen que pretende utilizar durante la realización del estudio.
  • Criterios de donantes: HLA ≥ 7/8 donantes relacionados o no relacionados.
  • Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio
  • Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.
  • Antes de la administración de ibrutinib (Día 60 a Día 90 después del trasplante de células hematopoyéticas)
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) > o igual al 60 %
• Injerto de neutrófilos (recuento absoluto de neutrófilos [ANC] >= 1,0 X 10^9/L) durante 3 días sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf)
• Plaquetas > o igual a 100 000/mm^3 o > o igual a = 50 000/mm^3 si afectación de la médula ósea independientemente del apoyo transfusional en cualquier situación
• Tasa de filtración glomerular (TFG) > o igual a 30 ml/min
• Pruebas de función hepática (LFT) (alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST]) iguales o < 3 X límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total igual o < 1.5 mg/dL X ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático
• Quimerismos de donantes predominantes de > o igual al 51 % según lo medido por CD3 y CD33 (u otro marcador mieloide)

Criterio de exclusión:

PRE-SCT

• Progresión de leucemia linfocítica crónica o linfoma de células del manto o linfoma folicular o HD en el momento del trasplante
• Uso de Coumadin (warfarina) u otros antagonistas de la vitamina K para la anticoagulación; Se permite la anticoagulación sin Coumadin.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central
• Infecciones fúngicas invasivas o bacterianas no controladas activas
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta de la enfermedad subyacente, a menos que se trate con intención curativa y/o sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años (años) O se espere que se cure con SCT
• Uso planificado de ciclofosfamida posterior al trasplante de células hematopoyéticas para la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped
• Infusión planificada anticipada de linfocitos del donante en los primeros 3 meses posteriores al SCT
• Trasplante de células hematopoyéticas con agotamiento de T
• Trasplante de células hematopoyéticas de cordón umbilical
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
• VIH conocido
• Virus de la hepatitis B o C activo
• Child-Pugh Clase C

ANTES DE LA ADMINISTRACIÓN DE IBRUTINIB (DÍA 60-DÍA 90 POST SCT)

• En la unidad de cuidados intensivos, o uso de ventilación mecánica o uso de terapia de reemplazo renal en cualquier momento posterior al trasplante de células hematopoyéticas y antes de la administración de ibrutinib
• Enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal (GI) aguda en estadio 3-4 no controlada activa antes de la administración de ibrutinib
• Enfermedad hepática aguda de injerto contra huésped activa no controlada en estadio 4 antes de la administración de ibrutinib
• Evidencia de enfermedad progresiva en comparación con el trasplante de células prehematopoyéticas (se permite la persistencia de la enfermedad)
• Infusión planificada anticipada de linfocitos del donante en los primeros 3 meses posteriores al SCT
• Infecciones fúngicas invasivas o bacterianas no controladas activas
• Prednisona equivalente a > 2 m/kg para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped antes de la administración de ibrutinib
• Uso de terapia sistémica de segunda línea para el tratamiento de la enfermedad aguda de injerto contra huésped antes de la administración de ibrutinib
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio. Incluyendo la presencia de infecciones crónicas/activas por VHB y HBC y Child-Pugh Class C.ibrutinib.
• Cirugía mayor o una herida que no se ha curado por completo dentro de las 4 semanas posteriores al inicio.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon)
• Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A)
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de ibrutinib