Ибрутиниб в лечении пациентов с рефрактерной или рецидивирующей лимфомой после трансплантации донорских стволовых клеток

Критерии включения:

ПЕРЕСАДКА СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (SCT)

• Пациенты, подвергающиеся первой Т-клеточной алло-HCT по поводу хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), лимфомы Ходжкина (HL) или следующих подтипов неходжкинской лимфомы: лимфома из клеток мантийной зоны (MCL) и лимфома из клеток фолликулярного центра (FL).
• Соответствие институциональным критериям алло-HCT. Фракция выброса по эхокардиограмме или MUGA > 40%, исследование функции легких с скорректированным DLCO ≥ 60%
• Совпадающие (8/8) или несовпадающие (7/8) родственные, несвязанные HCT
• Источник стволовых клеток: костный мозг, стволовые клетки периферической крови.
• Критерии заболевания:

Когорта А

Хронический лимфолейкоз

• Бремя болезни: размер лимфатических узлов < 5 см и/или экстранодальное поражение < 5 см И
• Делеция 17 p (выявляемая любым анализом) (> или равна 20% вовлеченных клеток, если анализ представляет собой обычный цитогенетический анализ или флуоресцентную гибридизацию in situ [FISH]) или мутация NOTCH в любой момент времени в течение болезни; пациент должен был получить как минимум 1 линию терапии; разрешена предшествующая терапия ибрутинибом ИЛИ
• Рецидивирующий/рефрактерный хронический лимфолейкоз > или равный 2 линиям терапии; допускается предшествующая терапия ибрутинибом

Лимфома из клеток мантии

• Бремя болезни: размер лимфатических узлов < 5 см и/или экстранодальное поражение < 5 см И
• Рецидивирующая/рефрактерная лимфома из мантийных клеток > или равна 1 линии терапии. Допускается предшествующая терапия ибрутинибом. Допускается предварительная трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток. ИЛИ
• Бластоидный вариант мантийноклеточной лимфомы при первом полном ответе (CR1) или мантийноклеточная лимфома высокого риска рассматривается для трансплантации аллогемопоэтических клеток при CR1

Когорта Б

Фолликулярная лимфома

Бремя болезни: размер лимфатических узлов < 5 см и/или экстранодальное поражение < 5 см И рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома > или равна 2 линиям терапии. Допускается предшествующая терапия ибрутинибом

Болезнь Ходжкина

• Бремя болезни: размер лимфатических узлов < 5 см и/или экстранодальное поражение < 5 см И

• Рецидивирующая/рефрактерная болезнь Ходжкина > или равна 2 линиям терапии.

  • Подготовительный режим: разрешены как режимы пониженной интенсивности, так и абляционные режимы. Каждый центр заранее указывает режим, который они намерены использовать во время проведения исследования.
  • Донорские критерии: HLA ≥ 7/8 родственных или неродственных доноров.
  • Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время и после исследования в соответствии с местными правилами, касающимися использования методов контроля над рождаемостью для субъектов, участвующих в клинических испытаниях. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время и после исследования. Для женщин эти ограничения применяются в течение 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата. Для мужчин эти ограничения применяются в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) или мочи при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права на участие в этом исследовании.
  • Подпишите (или их юридически приемлемые представители должны подписать) документ об информированном согласии, в котором указывается, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.
  • До введения ибрутиниба (с 60-го по 90-й день после трансплантации гемопоэтических клеток)
• Статус Карновского (KPS) > или равен 60%
• Приживление нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов [АНК] >= 1,0 X 10^9/л) в течение 3 дней без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)
• Тромбоциты > или равные 100 000/мм^3 или > или равные = 50 000/мм^3, если поражение костного мозга не зависит от трансфузионной поддержки в любой ситуации
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > или равна 30 мл/мин.
• Функциональные пробы печени (LFT) (аланинаминотрансфераза [ALT] и аспартатаминотрансфераза [AST]), равные или < 3 X верхней границы нормы (ULN)
• Общий билирубин равен или < 1,5 мг/дл X ВГН, если только повышение уровня билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения
• Преобладающие донорские химеризмы > или равные 51% при измерении CD3 и CD33 (или другого миелоидного маркера)

Критерий исключения:

ПРЕД-SCT

• Прогрессирование хронического лимфоцитарного лейкоза или мантийно-клеточной лимфомы, или фолликулярной лимфомы, или HD во время трансплантации
• Использование кумадина (варфарина) или других антагонистов витамина К для антикоагуляции; разрешены некумадиновые антикоагулянты
• Известное поражение центральной нервной системы
• Активные неконтролируемые бактериальные или инвазивные грибковые инфекции
• Наличие в анамнезе злокачественного новообразования, отличного от основного заболевания, за исключением случаев лечения с лечебной целью и/или отсутствия признаков заболевания в течение как минимум 3 лет (y) ИЛИ ожидается излечение с помощью ТСК
• Планируемое использование циклофосфамида после трансплантации гемопоэтических клеток для профилактики реакции «трансплантат против хозяина»
• Ожидаемая плановая инфузия донорских лимфоцитов в первые 3 месяца после ТСК
• Трансплантация Т-истощенных гемопоэтических клеток
• Трансплантация гемопоэтических клеток пуповины
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев после регистрации
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Известный ВИЧ
• Активный вирус гепатита В или С
• Чайлд-Пью класс C

ДО ПРИМЕНЕНИЯ ИБРУТИНИБА (ДЕНЬ 60–ДЕНЬ 90 ПОСЛЕ ПКТ)

• В отделении интенсивной терапии, при использовании искусственной вентиляции легких или заместительной почечной терапии в любое время после трансплантации гемопоэтических клеток и до введения ибрутиниба.
• Активная неконтролируемая стадия 3-4 острого заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) против хозяина до введения ибрутиниба
• Активная неконтролируемая стадия 4 острого заболевания трансплантата печени против хозяина до введения ибрутиниба
• Доказательства прогрессирующего заболевания по сравнению с трансплантацией прегемопоэтических клеток (персистенция заболевания допускается)
• Ожидаемая плановая инфузия донорских лимфоцитов в первые 3 месяца после ТСК
• Активные неконтролируемые бактериальные или инвазивные грибковые инфекции
• Эквивалент преднизолона > 2 м/кг для лечения реакции «трансплантат против хозяина» перед введением ибрутиниба
• Использование системной терапии второй линии для лечения острой реакции «трансплантат против хозяина» до введения ибрутиниба
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, повлиять на всасывание или метаболизм ибрутиниба в капсулах или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования. Включая наличие хронических/активных инфекций HBV и HBC и C. ибрутиниб класса Чайлд-Пью.
• Серьезная операция или рана, которая не полностью зажила в течение 4 недель после начала.
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном)
• Требуется длительное лечение сильными ингибиторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A).
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после начала приема ибрутиниба.