Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem Lymphom nach Spenderstammzelltransplantation

Einschlusskriterien:

PRÄSTAMMZELLTRANSPLANTATION (SCT)

• Patienten, die sich ihrer ersten allo-HCT mit T-Zell-Repletion bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), Hodgkin-Lymphom (HL) oder den folgenden Subtypen des Non-Hodgkin-Lymphoms unterziehen: Mantelzell-Lymphom (MCL) und follikuläres Zentrumszell-Lymphom (FL)
• Erfüllung der institutionellen Kriterien für allo-HCT. Ejektionsfraktion per Echokardiogramm oder MUGA > 40 %, Lungenfunktionstest mit adjustiertem DLCO ≥ 60 %
• Passender (8/8) oder nicht passender (7/8) verwandter, nicht verwandter HCT
• Stammzellenquelle: Knochenmark, periphere Blutstammzellen
• Krankheitskriterien:

Kohorte A

Chronischer lymphatischer Leukämie

• Krankheitslast: Lymphknotengröße < 5 cm und/oder extranodaler Befall < 5 cm UND
• 17 p-Deletion (erkannt durch einen beliebigen Assay) (> oder gleich 20 % der beteiligten Zellen, wenn der Assay konventionelle Zytogenetik oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] ist) oder NOTCH-Mutation zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Krankheitsverlaufs; Patient sollte mindestens 1 Therapielinie erhalten haben; vorherige Ibrutinib-Therapie ist erlaubt ODER
• Rezidivierende/refraktäre chronische lymphatische Leukämie > oder gleich 2 Therapielinien; eine vorherige Ibrutinib-Therapie ist zulässig

Mantelzell-Lymphom

• Krankheitslast: Lymphknotengröße < 5 cm und/oder extranodaler Befall < 5 cm UND
• Rezidiviertes/refraktäres Mantelzell-Lymphom > oder gleich 1 Therapielinie. Eine vorherige Ibrutinib-Therapie ist zulässig. Eine vorherige autologe hämatopoetische Zelltransplantation ist zulässig. ODER
• Mantelzell-Lymphom-Blastoid-Variante in erster vollständiger Remission (CR1) oder Mantelzell-Lymphom mit hohem Risiko, das für eine allohämatopoetische Zelltransplantation in CR1 in Betracht gezogen wird

Kohorte B

Follikuläres Lymphom

Krankheitslast: Lymphknotengröße < 5 cm und/oder extranodale Beteiligung < 5 cm UND rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom > oder gleich 2 Therapielinien. Eine vorherige Ibrutinib-Therapie ist zulässig

Hodgkin-Krankheit

• Krankheitslast: Lymphknotengröße < 5 cm und/oder extranodaler Befall < 5 cm UND

• Rezidivierende/refraktäre Hodgkin-Krankheit > oder gleich 2 Therapielinien.

  • Präparatives Regime: Sowohl intensitätsreduzierte als auch ablative Regime sind erlaubt. Jedes Zentrum wird das Regime, das es während der Durchführung der Studie anwenden möchte, im Voraus spezifizieren
  • Spenderkriterien: HLA ≥ 7/8 verwandter oder nicht verwandter Spender.
  • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie kein Sperma zu spenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) oder im Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet
  • Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen
  • Vor der Verabreichung von Ibrutinib (Tag 60 bis Tag 90 nach der hämatopoetischen Zelltransplantation)
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) > oder gleich 60 %
• Transplantation von Neutrophilen (absolute Neutrophilenzahl [ANC] >= 1,0 x 10^9/L) für 3 Tage ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (g-csf).
• Thrombozyten > oder gleich 100.000/mm^3 oder > oder gleich = 50.000/mm^3 bei Knochenmarkbeteiligung unabhängig von Transfusionsunterstützung in beiden Situationen
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > oder gleich 30 ml/min
• Leberfunktionstests (LFTs) (Alanin-Aminotransferase [ALT] und Aspartat-Aminotransferase [AST]) gleich oder < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin gleich oder < 1,5 mg/dl x ULN, es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs
• Vorherrschende Spender-Chimärismen von > oder gleich 51 %, gemessen anhand von CD3 und CD33 (oder anderen myeloischen Markern)

Ausschlusskriterien:

VOR-SCT

• Fortschreiten der chronischen lymphatischen Leukämie oder des Mantelzell-Lymphoms oder des follikulären Lymphoms oder der HD zum Zeitpunkt der Transplantation
• Verwendung von Coumadin (Warfarin) oder anderen Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation; Nicht-Coumadin-Antikoagulation ist erlaubt
• Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems
• Aktive unkontrollierte bakterielle oder invasive Pilzinfektionen
• Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als die zugrunde liegende Erkrankung, es sei denn, sie wurden mit kurativer Absicht behandelt und/oder es gab keine Anzeichen einer Erkrankung für mindestens 3 Jahre (y) ODER es wird erwartet, dass sie mit SCT geheilt werden
• Geplante Verwendung von Cyclophosphamid nach der Transplantation hämatopoetischer Zellen zur Prophylaxe der Graft-versus-Host-Krankheit
• Voraussichtlich geplante Spender-Lymphozyteninfusion in den ersten 3 Monaten nach SCT
• Transplantation von T-depletierten hämatopoetischen Zellen
• Transplantation hämatopoetischer Nabelschnurzellen
• Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der New York Heart Association Functional Classification
• Bekanntes HIV
• Aktives Hepatitis B- oder C-Virus
• Child-Pugh-Klasse C

VOR VERABREICHUNG VON IBRUTINIB (TAG 60 BIS TAG 90 NACH SZT)

• Auf der Intensivstation oder Verwendung einer mechanischen Beatmung oder Verwendung einer Nierenersatztherapie zu einem beliebigen Zeitpunkt nach einer hämatopoetischen Zelltransplantation und vor der Verabreichung von Ibrutinib
• Aktive unkontrollierte akute gastrointestinale (GI) Graft-versus-Host-Reaktion im Stadium 3-4 vor der Verabreichung von Ibrutinib
• Aktive unkontrollierte akute Lebertransplantation im Stadium 4 vor der Verabreichung von Ibrutinib
• Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung im Vergleich zur prähämatopoetischen Zelltransplantation (Persistenz der Erkrankung ist zulässig)
• Voraussichtlich geplante Spender-Lymphozyteninfusion in den ersten 3 Monaten nach SCT
• Aktive unkontrollierte bakterielle oder invasive Pilzinfektionen
• Prednison-Äquivalent von > 2m/kg zur Behandlung der Graft-versus-Host-Erkrankung vor der Verabreichung von Ibrutinib
• Verwendung einer systemischen Zweitlinientherapie zur Behandlung einer akuten Graft-versus-Host-Erkrankung vor der Verabreichung von Ibrutinib
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte. Einschließlich des Vorhandenseins von chronischen/aktiven HBV- und HBC-Infektionen und Child-Pugh-Klasse C. Ibrutinib.
• Größere Operation oder eine Wunde, die nicht innerhalb von 4 Wochen nach Beginn vollständig verheilt ist.
• Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon)
• Erfordert eine chronische Behandlung mit starken Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A)-Inhibitoren
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ibrutinib