Ibrutinib v léčbě pacientů s refrakterním nebo recidivujícím lymfomem po transplantaci dárcovských kmenových buněk

Kritéria pro zařazení:

TRANSPLANTACE KMENOVÝCH BUNĚK (SCT)

• Pacienti podstupující svůj první allo-HCT s kompletním T lymfocytem pro chronickou lymfocytární leukémii (CLL), Hodgkinův lymfom (HL) nebo následující podtypy non-Hodgkinova lymfomu: lymfom z plášťových buněk (MCL) a lymfom z folikulárních centrálních buněk (FL)
• Splnění institucionálních kritérií pro allo-HCT. Ejekční frakce podle echokardiogramu nebo MUGA > 40 %, test plicních funkcí s upraveným DLCO ≥ 60 %
• Shoda (8/8) nebo neshodná (7/8) související, nesouvisející HCT
• Zdroj kmenových buněk: kostní dřeň, kmenové buňky periferní krve
• Kritéria onemocnění:

kohorta A

Chronická lymfocytární leukémie

• Zátěž onemocněním: velikost lymfatických uzlin < 5 cm a/nebo mimouzlinové postižení < 5 cm A
• 17 delece p (detekovaná jakýmkoliv testem) (> nebo rovna 20 % zapojených buněk, pokud je test konvenční cytogenetika nebo fluorescenční in situ hybridizace [FISH]) nebo mutace NOTCH v kterémkoli časovém bodě během průběhu onemocnění; pacient by měl dostat alespoň 1 linii terapie; předchozí léčba ibrutinibem je povolena NEBO
• Recidivující/refrakterní chronická lymfocytární leukémie > nebo rovná 2 liniím terapie; předchozí léčba ibrutinibem je povolena

Lymfom z plášťových buněk

• Zátěž onemocněním: velikost lymfatických uzlin < 5 cm a/nebo mimouzlinové postižení < 5 cm A
• Recidivující/refrakterní lymfom z plášťových buněk > nebo rovný 1 linii terapie. Předchozí léčba ibrutinibem je povolena. Předchozí autologní transplantace hematopoetických buněk je povolena. NEBO
• Blastoidní varianta lymfomu z plášťových buněk v první kompletní odpovědi (CR1) nebo vysoce rizikový lymfom z plášťových buněk je zvažován pro transplantaci allo hematopoetických buněk v CR1

kohorta B

Folikulární lymfom

Zátěž onemocněním: velikost lymfatických uzlin < 5 cm a/nebo mimouzlinové postižení < 5 cm A Recidivující/refrakterní folikulární lymfom > nebo rovné 2 liniím terapie. Předchozí léčba ibrutinibem je povolena

Hodgkinova nemoc

• Zátěž onemocněním: velikost lymfatických uzlin < 5 cm a/nebo mimouzlinové postižení < 5 cm A

• Recidivující/refrakterní Hodgkinova choroba > nebo rovná 2 liniím terapie.

  • Preparativní režim: jsou povoleny režimy se sníženou intenzitou i ablační režimy. Každé centrum předem specifikuje režim, který hodlá používat během provádění studie
  • Kritéria dárce: HLA ≥ 7/8 příbuzných nebo nepříbuzných dárců.
  • Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii
  • Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit
  • Před podáním ibrutinibu (60. až 90. den po transplantaci hematopoetických buněk)
• Karnofsky výkonnostní stav (KPS) > nebo rovný 60 %
• Přihojení neutrofilů (absolutní počet neutrofilů [ANC] >= 1,0 X 10^9/l) po dobu 3 dnů bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (g-csf)
• Krevní destičky > nebo rovné 100 000/mm^3 nebo > nebo rovné = 50 000/mm^3, pokud je postižení kostní dřeně v obou situacích nezávislé na podpoře transfuze
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) > nebo rovna 30 ml/min
• Testy jaterních funkcí (LFT) (alaninaminotransferáza [ALT] a aspartátaminotransferáza [AST]) rovné nebo < 3 násobek horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin rovný nebo < 1,5 mg/dl X ULN, pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu
• Dominantní dárcovské chimérismy > nebo rovné 51 %, měřeno pomocí CD3 a CD33 (nebo jiného myeloidního markeru)

Kritéria vyloučení:

PRE-SCT

• Progrese chronické lymfocytární leukémie nebo lymfomu z plášťových buněk nebo folikulárního lymfomu nebo HD v době transplantace
• Použití Coumadinu (warfarinu) nebo jiných antagonistů vitaminu K pro antikoagulaci; je povolena antikoagulace bez coumadinu
• Známé postižení centrálního nervového systému
• Aktivní nekontrolované bakteriální nebo invazivní plísňové infekce
• Malignita v anamnéze jiná než základní onemocnění, pokud nebyla léčena s kurativním záměrem a/nebo bez známek onemocnění po dobu alespoň 3 let (y) NEBO se neočekává, že bude vyléčena pomocí SCT
• Plánované použití cyklofosfamidu po transplantaci hematopoetických buněk pro profylaxi reakce štěpu proti hostiteli
• Předpokládaná plánovaná infuze dárcovských lymfocytů v prvních 3 měsících po SCT
• Transplantace hematopoetických buněk s deplecí T
• Transplantace krvetvorných buněk z pupečníku
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od zařazení
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association
• Známý HIV
• Aktivní virus hepatitidy B nebo C
• Child-Pugh třída C

PŘED PODÁNÍM IBRUTINIBU (60. DEN – 90. DEN PO SCT)

• Na jednotce intenzivní péče nebo použití mechanické ventilace nebo použití terapie náhrady ledvin kdykoli po transplantaci krvetvorných buněk a před podáním ibrutinibu
• Aktivní nekontrolovaná akutní gastrointestinální (GI) reakce štěpu proti hostiteli ve stadiu 3-4 před podáním ibrutinibu
• Aktivní nekontrolovaná akutní reakce jaterního štěpu proti hostiteli ve 4. stádiu před podáním ibrutinibu
• Důkaz progresivního onemocnění ve srovnání s transplantací hematopoetických buněk (přetrvávání onemocnění je povoleno)
• Předpokládaná plánovaná infuze dárcovských lymfocytů v prvních 3 měsících po SCT
• Aktivní nekontrolované bakteriální nebo invazivní plísňové infekce
• Ekvivalent prednisonu > 2 m/kg pro léčbu reakce štěpu proti hostiteli před podáním ibrutinibu
• Použití systémové terapie druhé linie k léčbě akutní reakce štěpu proti hostiteli před podáním ibrutinibu
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku. Včetně přítomnosti chronických/aktivních infekcí HBV a HBC a Child-Pugh třídy C.ibrutinib.
• Velký chirurgický zákrok nebo rána, která se zcela nezahojila do 4 týdnů od zahájení.
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon)
• Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A)
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od zahájení léčby ibrutinibem