Ibrutinib nel trattamento di pazienti con linfoma refrattario o recidivato dopo trapianto di cellule staminali da donatore

Criterio di inclusione:

PRE-TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI (SCT)

• Pazienti sottoposti al loro primo allo-HCT completo di cellule T per leucemia linfocitica cronica (CLL), linfoma di Hodgkin (HL) o i seguenti sottotipi di linfoma non Hodgkin: linfoma a cellule del mantello (MCL) e linfoma a cellule del centro follicolare (FL)
• Soddisfare i criteri istituzionali per allo-HCT. Frazione di eiezione mediante ecocardiogramma o MUGA >40%, test di funzionalità polmonare con DLCO aggiustato ≥ 60%
• HCT correlato (8/8) o non corrispondente (7/8), non correlato
• Fonte di cellule staminali: midollo osseo, cellule staminali del sangue periferico
• Criteri di malattia:

Coorte A

Leucemia linfatica cronica

• Carico della malattia: dimensione linfonodale < 5 cm e/o coinvolgimento extranodale < 5 cm E
• delezione 17 p (rilevata da qualsiasi test) (> o uguale al 20% delle cellule coinvolte se il test è citogenetica convenzionale o ibridazione fluorescente in situ [FISH]) o mutazione NOTCH in qualsiasi momento durante il decorso della malattia; il paziente deve aver ricevuto almeno 1 linea di terapia; è consentita una precedente terapia con ibrutinib OPPURE
• leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria > o uguale a 2 linee di terapia; è consentita una precedente terapia con ibrutinib

Linfoma mantellare

• Carico della malattia: dimensione linfonodale < 5 cm e/o coinvolgimento extranodale < 5 cm E
• Linfoma a cellule del mantello recidivato/refrattario > o uguale a 1 linea di terapia. È consentita una precedente terapia con ibrutinib. È consentito il precedente trapianto autologo di cellule emopoietiche. O
• Variante blastoide del linfoma mantellare in prima risposta completa (CR1) o linfoma mantellare ad alto rischio preso in considerazione per il trapianto di cellule alloematopoietiche in CR1

Coorte B

Linfoma follicolare

Carico della malattia: dimensione linfonodale < 5 cm e/o coinvolgimento extranodale < 5 cm E linfoma follicolare recidivato/refrattario > o uguale a 2 linee di terapia. È consentita una precedente terapia con ibrutinib

Malattia di Hodgkin

• Carico della malattia: dimensione linfonodale < 5 cm e/o coinvolgimento extranodale < 5 cm E

• Malattia di Hodgkin recidivante/refrattaria > o uguale a 2 linee di terapia.

  • Regime preparatorio: sono consentiti sia regimi di intensità ridotta che ablativi. Ogni centro pre-specificerà il regime che intende utilizzare durante lo svolgimento dello studio
  • Criteri del donatore: HLA ≥ 7/8 donatori correlati o non correlati.
  • Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
  • Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio
  • Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio
  • Prima della somministrazione di Ibrutinib (dal giorno 60 al giorno 90 dopo il trapianto di cellule emopoietiche)
• Karnofsky performance status (KPS) > o uguale al 60%
• Attecchimento di neutrofili (conta assoluta dei neutrofili [ANC] >= 1,0 X 10^9/L) per 3 giorni senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (g-csf)
• Piastrine > o uguale a 100.000/mm^3 o > o uguale a = 50.000/mm^3 se il coinvolgimento del midollo osseo è indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > o uguale a 30 ml/min
• Test di funzionalità epatica (LFT) (alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST]) pari o < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale uguale o < 1,5 mg/dL X ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica
• Chimerismi donatori predominanti > o uguali al 51% misurati da CD3 e CD33 (o altro marcatore mieloide)

Criteri di esclusione:

PRE-SCT

• Progressione della leucemia linfocitica cronica o linfoma a cellule del mantello o linfoma follicolare o HD al momento del trapianto
• Uso di Coumadin (warfarin) o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione; è consentita la terapia anticoagulante non Coumadin
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Infezioni fungine batteriche o invasive attive non controllate
• Storia di tumore maligno diverso dalla malattia di base a meno che trattata con intento curativo e/o nessuna evidenza di malattia per almeno 3 anni (y) OPPURE si prevede di essere curata con SCT
• Uso pianificato della ciclofosfamide post-trapianto di cellule ematopoietiche per la profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite
• Infusione di linfociti del donatore pianificata anticipata nei primi 3 mesi post-SCT
• Trapianto di cellule ematopoietiche T impoverite
• Trapianto di cellule emopoietiche del cordone ombelicale
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dall'arruolamento
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• HIV noto
• Virus attivo dell'epatite B o C
• Classe Child-Pugh C

PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI IBRUTINIB (GIORNO 60-GIORNO 90 POST SCT)

• Nell'unità di terapia intensiva, o uso di ventilazione meccanica o uso di terapia sostitutiva renale in qualsiasi momento dopo il trapianto di cellule ematopoietiche e prima della somministrazione di ibrutinib
• Malattia attiva non controllata del trapianto contro l'ospite in stadio 3-4 gastrointestinale acuto (GI) prima della somministrazione di ibrutinib
• Trapianto di fegato acuto non controllato attivo di stadio 4 contro malattia dell'ospite prima della somministrazione di ibrutinib
• Evidenza di malattia progressiva rispetto al trapianto di cellule pre-ematopoietiche (la persistenza della malattia è consentita)
• Infusione di linfociti del donatore pianificata anticipata nei primi 3 mesi post-SCT
• Infezioni fungine batteriche o invasive attive non controllate
• Equivalente di prednisone > 2 m/kg per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite prima della somministrazione di ibrutinib
• Uso della terapia sistemica di seconda linea per il trattamento della malattia acuta del trapianto contro l'ospite prima della somministrazione di ibrutinib
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio. Compresa la presenza di infezioni croniche/attive da HBV e HBC e classe Child-Pugh C.ibrutinib.
• Chirurgia maggiore o una ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane dall'inizio.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone)
• Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A)
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'inizio di ibrutinib