Ibrutynib w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym chłoniakiem po przeszczepieniu komórek macierzystych dawcy

Kryteria przyjęcia:

PRZESZCZEP KOMÓREK MACIERZYSTYCH (SCT)

• Pacjenci poddawani pierwszej allo-HCT pełnej pełnej limfocytów T z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), chłoniaka Hodgkina (HL) lub następujących podtypów chłoniaka nieziarniczego: chłoniak z komórek płaszcza (MCL) i chłoniak z komórek centralnych pęcherzyków (FL)
• Spełnienie kryteriów instytucjonalnych dla allo-HCT. Frakcja wyrzutowa w badaniu echokardiograficznym lub MUGA >40%, test czynnościowy płuc z skorygowanym DLCO ≥ 60%
• Dopasowane (8/8) lub niedopasowane (7/8) powiązane, niepowiązane HCT
• Źródło komórek macierzystych: szpik kostny, komórki macierzyste krwi obwodowej
• Kryteria choroby:

Kohorta A

Przewlekła białaczka limfatyczna

• Obciążenie chorobą: wielkość węzłów chłonnych < 5 cm i/lub zajęcie pozawęzłowe < 5 cm ORAZ
• delecja 17 p (wykrywana dowolnym testem) (> lub równa 20% zaangażowanych komórek, jeśli testem jest konwencjonalna cytogenetyka lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH]) lub mutacja NOTCH w dowolnym momencie przebiegu choroby; pacjent powinien otrzymać co najmniej 1 linię terapii; dozwolona jest wcześniejsza terapia ibrutynibem LUB
• Nawracająca/oporna na leczenie przewlekła białaczka limfocytowa > lub równa 2 liniom terapii; dozwolona jest wcześniejsza terapia ibrutynibem

Chłoniak z komórek płaszcza

• Obciążenie chorobą: wielkość węzłów chłonnych < 5 cm i/lub zajęcie pozawęzłowe < 5 cm ORAZ
• Nawracający/oporny chłoniak z komórek płaszcza > lub równy 1 linii leczenia. Dozwolona jest wcześniejsza terapia ibrutynibem. Dopuszczalny jest wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych. LUB
• Wariant blastoidalny chłoniaka z komórek płaszcza w pierwszej całkowitej odpowiedzi (CR1) lub chłoniak z komórek płaszcza wysokiego ryzyka rozważany do przeszczepu allo komórek krwiotwórczych w CR1

Kohorta B

Chłoniak grudkowy

Obciążenie chorobą: wielkość węzłów chłonnych < 5 cm i/lub zajęcie węzłów pozawęzłowych < 5 cm ORAZ nawracający/oporny na leczenie chłoniak grudkowy > lub równy 2 liniom leczenia. Dozwolona jest wcześniejsza terapia ibrutynibem

choroba Hodgkina

• Obciążenie chorobą: wielkość węzłów chłonnych < 5 cm i/lub zajęcie pozawęzłowe < 5 cm ORAZ

• Nawracająca/oporna choroba Hodgkina > lub równa 2 liniom terapii.

  • Schemat przygotowawczy: dozwolone są zarówno schematy o zmniejszonej intensywności, jak i schematy ablacyjne. Każdy ośrodek wstępnie określi schemat, który zamierza zastosować podczas prowadzenia badania
  • Kryteria dotyczące dawców: HLA ≥ 7/8 spokrewnionych lub niespokrewnionych dawców.
  • Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po zakończeniu badania, zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod kontroli urodzeń u uczestników badań klinicznych. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po zakończeniu badania. W przypadku kobiet ograniczenia te obowiązują przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W przypadku mężczyzn ograniczenia te obowiązują przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [beta-hCG]) lub testu ciążowego z moczu. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania
  • Podpisać (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyrażają chęć udziału w badaniu
  • Przed podaniem ibrutynibu (od 60. do 90. dnia po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych)
• Status sprawności Karnofsky'ego (KPS) > lub równy 60%
• Wszczepienie neutrofili (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] >= 1,0 X 10^9/L) przez 3 dni bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (g-csf)
• Liczba płytek krwi > lub równa 100 000/mm^3 lub > lub równa = 50 000/mm^3, jeśli zajęcie szpiku kostnego jest niezależne od transfuzji w obu przypadkach
• Szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) > lub równa 30 ml/min
• Testy czynnościowe wątroby (LFT) (aminotransferaza alaninowa [ALT] i aminotransferaza asparaginianowa [AST]) równe lub < 3 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita równa lub < 1,5 mg/dl X GGN, chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia pozawątrobowego
• Dominujące chimeryzmy dawcy > lub równe 51% mierzone za pomocą CD3 i CD33 (lub innego markera mieloidalnego)

Kryteria wyłączenia:

PRZED SCT

• Progresja przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka z komórek płaszcza lub chłoniaka grudkowego lub HD w czasie przeszczepu
• Stosowanie kumadyny (warfaryny) lub innych antagonistów witaminy K do antykoagulacji; dozwolona jest antykoagulacja inna niż kumadyna
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
• Aktywne niekontrolowane infekcje bakteryjne lub inwazyjne grzyby
• Historia nowotworu innego niż choroba podstawowa, chyba że jest leczona z zamiarem wyleczenia i/lub brak objawów choroby przez co najmniej 3 lata (y) LUB spodziewane wyleczenie za pomocą SCT
• Planowane zastosowanie cyklofosfamidu po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych w profilaktyce choroby przeszczep przeciw gospodarzowi
• Przewidywana planowana infuzja limfocytów dawcy w ciągu pierwszych 3 miesięcy po SCT
• Przeszczep komórek krwiotwórczych zubożonych w T
• Przeszczep komórek krwiotwórczych pępowiny
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od rejestracji
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
• Znany HIV
• Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B lub C
• Child-Pugh klasa C

PRZED PODANIEM IBRUTINIBU (DZIEŃ 60-DZIEŃ 90 PO SCT)

• Na oddziale intensywnej opieki medycznej lub stosowanie wentylacji mechanicznej lub stosowanie terapii nerkozastępczej w dowolnym momencie po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych i przed podaniem ibrutynibu
• Aktywna, niekontrolowana ostra choroba przewodu pokarmowego (przeszczep przeciwko gospodarzowi) w stadium 3-4 przed podaniem ibrutynibu
• Aktywna, niekontrolowana ostra choroba przeszczep wątroby przeciwko gospodarzowi w stadium 4 przed podaniem ibrutynibu
• Dowody na postępującą chorobę w porównaniu z przeszczepem komórek przedhematopoetycznych (utrzymywanie się choroby jest dozwolone)
• Przewidywana planowana infuzja limfocytów dawcy w ciągu pierwszych 3 miesięcy po SCT
• Aktywne niekontrolowane infekcje bakteryjne lub inwazyjne grzyby
• Równoważnik prednizonu > 2m2/kg w leczeniu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi przed podaniem ibrutynibu
• Zastosowanie terapii ogólnoustrojowej drugiego rzutu w leczeniu ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi przed podaniem ibrutynibu
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko. W tym obecność przewlekłych/aktywnych zakażeń HBV i HBC oraz C. ibrutinib klasy Child-Pugh.
• Poważna operacja lub rana, która nie zagoiła się w pełni w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem)
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A)
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia ibrutynibu