Ibrutinibe no tratamento de pacientes com linfoma refratário ou recidivante após transplante de células-tronco de doador

Critério de inclusão:

PRÉ-TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO (SCT)

• Pacientes submetidos ao seu primeiro alo-HCT repleto de células T para leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma de Hodgkin (LH) ou os seguintes subtipos de linfoma não Hodgkin: linfoma de células do manto (LCM) e linfoma de células do centro folicular (FL)
• Atendendo aos critérios institucionais para alo-HCT. Fração de ejeção por ecocardiograma ou MUGA >40%, prova de função pulmonar com DLCO ajustada ≥ 60%
• Compatível (8/8) ou incompatível (7/8) relacionado, HCT não relacionado
• Fonte de células-tronco: medula óssea, células-tronco do sangue periférico
• Critérios da doença:

Coorte A

Leucemia linfocítica crônica

• Carga da doença: tamanho do linfonodo < 5 cm e/ou envolvimento extranodal < 5 cm E
• deleção 17p (detectada por qualquer ensaio) (> ou igual a 20% das células envolvidas se o ensaio for citogenético convencional ou hibridação fluorescente in situ [FISH]) ou mutação NOTCH em qualquer momento durante o curso da doença; o paciente deveria ter recebido pelo menos 1 linha de terapia; terapia anterior com ibrutinibe é permitida OU
• Leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária > ou igual a 2 linhas de terapia; terapia prévia com ibrutinibe é permitida

Linfoma de células do manto

• Carga da doença: tamanho do linfonodo < 5 cm e/ou envolvimento extranodal < 5 cm E
• Linfoma de células do manto recidivante/refratário > ou igual a 1 linha de terapia. A terapia prévia com ibrutinibe é permitida. O transplante autólogo prévio de células hematopoiéticas é permitido. OU
• Linfoma de células do manto variante blastóide em primeira resposta completa (CR1) ou linfoma de células do manto de alto risco sendo considerado para transplante de células alo-hematopoiéticas em CR1

Coorte B

linfoma folicular

Carga da doença: tamanho do linfonodo < 5 cm e/ou envolvimento extranodal < 5 cm E linfoma folicular recidivante/refratário > ou igual a 2 linhas de terapia. A terapia prévia com ibrutinibe é permitida

doença de Hodgkin

• Carga da doença: tamanho do linfonodo < 5 cm e/ou envolvimento extranodal < 5 cm E

• Doença de Hodgkin recidivante/refratária > ou igual a 2 linhas de terapia.

  • Regime preparativo: são permitidos regimes de intensidade reduzida e regimes ablativos. Cada centro pré-especificará o regime que pretende usar durante a condução do estudo
  • Critérios do doador: HLA ≥ 7/8 doadores aparentados ou não aparentados.
  • As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo. Para mulheres, essas restrições se aplicam por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo
  • Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo
  • Antes da administração de Ibrutinibe (dia 60 ao dia 90 após o transplante de células hematopoiéticas)
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) > ou igual a 60%
• Enxerto de neutrófilos (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] >= 1,0 X 10^9/L) por 3 dias sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos (g-csf)
• Plaquetas > ou igual a 100.000/mm^3 ou > ou igual a = 50.000/mm^3 se envolvimento da medula óssea independente do suporte transfusional em qualquer situação
• Taxa de filtração glomerular (TFG) > ou igual a 30 ml/min
• Testes de função hepática (LFTs) (alanina aminotransferase [ALT] e aspartato aminotransferase [AST]) igual ou < 3 X limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total igual ou < 1,5 mg/dL X LSN, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática
• Quimerismos de doadores predominantes > ou iguais a 51% medidos por CD3 e CD33 (ou outro marcador mieloide)

Critério de exclusão:

PRÉ-SCT

• Progressão de leucemia linfocítica crônica ou linfoma de células do manto ou linfoma folicular ou DH no momento do transplante
• Uso de Coumadin (varfarina) ou outros antagonistas da vitamina K para anticoagulação; anticoagulação não Coumadin é permitida
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central
• Infecções fúngicas invasivas ou bacterianas ativas não controladas
• História de malignidade diferente da doença subjacente, a menos que tratada com intenção curativa e/ou sem evidência de doença por pelo menos 3 anos (y) OU com expectativa de cura com SCT
• Uso planejado de ciclofosfamida pós-transplante de células hematopoiéticas para profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro
• Infusão antecipada de linfócitos do doador planejada nos primeiros 3 meses pós-SCT
• Transplante de células hematopoiéticas com depleção T
• Transplante de células hematopoiéticas de cordão umbilical
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses após a inscrição
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 (moderada) ou classe 4 (grave), conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
• HIV conhecido
• Vírus da hepatite B ou C ativo
• Child-Pugh Classe C

ANTES DA ADMINISTRAÇÃO DE IBRUTINIB (DIA 60-DIA 90 PÓS SCT)

• Na unidade de terapia intensiva, ou uso de ventilação mecânica ou uso de terapia renal substitutiva a qualquer momento após o transplante de células hematopoiéticas e antes da administração de ibrutinibe
• Enxerto gastrointestinal (GI) agudo de estágio 3-4 ativo não controlado versus doença do hospedeiro antes da administração de ibrutinibe
• Enxerto hepático agudo de estágio 4 ativo não controlado versus doença do hospedeiro antes da administração de ibrutinibe
• Evidência de doença progressiva em comparação com transplante de células pré-hematopoiéticas (a persistência da doença é permitida)
• Infusão antecipada de linfócitos do doador planejada nos primeiros 3 meses pós-SCT
• Infecções fúngicas invasivas ou bacterianas ativas não controladas
• Equivalente de prednisona de > 2m/kg para tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro antes da administração de ibrutinibe
• Uso de terapia sistêmica de segunda linha para tratamento de doença aguda do enxerto versus hospedeiro antes da administração de ibrutinibe
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido. Incluindo a presença de infecções crônicas/ativas por HBV e HBC e Child-Pugh Classe C.ibrutinibe.
• Cirurgia de grande porte ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas após o início.
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumona)
• Requer tratamento crônico com inibidores potentes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A).
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após o início do ibrutinibe