Talimogene Laherparepvec y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III-IV

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener melanoma en estadio IV patológicamente confirmado o en estadio III no resecable; los pacientes no deben tener una enfermedad que sea adecuada para la terapia local, administrada con intención curativa
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1; se requieren tomografías computarizadas (TC) con contraste del tórax, el abdomen y la pelvis; se puede utilizar una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC de cuerpo entero con imágenes de calidad diagnóstica y contraste yodado intravenoso en lugar de una TC con contraste de tórax, abdomen y pelvis; se requieren imágenes de la cabeza y el cuello, o de las extremidades, solo si el paciente tiene una lesión en estas áreas; se puede omitir el contraste si el investigador tratante cree que la exposición al contraste representa un riesgo excesivo para el paciente; si las lesiones de la piel se están siguiendo como enfermedad medible, la fotografía con una regla incluida y las medidas del médico deben mantenerse en el expediente del paciente como documentación fuente; todas las lesiones medibles deben evaluarse dentro de los 28 días anteriores al registro; las pruebas para evaluar la enfermedad no medible deben realizarse dentro de los 42 días anteriores al registro; toda enfermedad debe evaluarse y documentarse en el formulario de evaluación inicial del tumor (RECIST 1.1)
• Cohorte A: los pacientes deben tener al menos una lesión visceral medible (según RECIST 1.1); una lesión visceral es cualquier órgano sólido excepto la piel, los ganglios linfáticos y el tejido musculoesquelético; al menos una de estas lesiones viscerales debe ser medible según RECIST 1.1
• Los pacientes deben, en opinión del médico tratante, ser candidatos para la administración intralesional en lesiones cutáneas, subcutáneas o ganglionares.
• Los pacientes pueden tener metástasis cerebrales si todas las lesiones han sido tratadas con radioterapia estereotáctica, craneotomía o terapia con bisturí gamma y no han requerido esteroides durante al menos 14 días antes del registro.
• El paciente debe haber recibido tratamiento previo con agentes anti-PD-1 o anti-PD-L1 y haber documentado la progresión de la enfermedad con estos agentes antes del registro; los pacientes que han progresado después de los agentes adyuvantes anti-PD1/L1 son elegibles
• Los pacientes deben tener >= 18 años de edad
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Zubrod =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Albúmina >= 2,5 g/dL (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (IULN) excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado (= < 3 x IULN es elegible) (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ambas =< 3 x IULN (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Los pacientes deben tener lactato deshidrogenasa (LDH) obtenida antes del registro
• Los pacientes deben tener un examen físico completo y un historial médico obtenido dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Se debe ofrecer a los pacientes la oportunidad de enviar tejido de archivo para la medicina traslacional; los pacientes también deben estar dispuestos a someterse a biopsias y enviar tejido y sangre para la medicina traslacional; con el consentimiento de los pacientes, cualquier muestra restante se almacenará para uso futuro
• Los pacientes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y federales.
• Como parte del proceso de registro de la Red de inscripción de pacientes de oncología (OPEN), se proporciona la identidad de la institución de tratamiento para garantizar que se haya ingresado en el sistema la fecha actual (dentro de los 365 días) de aprobación de la junta de revisión institucional para este estudio.

Criterio de exclusión:

• Cohorte B: los pacientes no deben tener ninguna lesión visceral

• Los pacientes no deben haber tenido cirugía, terapia biológica o terapia hormonal dentro de los 14 días anteriores al registro; los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al registro; los pacientes no deben haber tenido un anticuerpo monoclonal para el tratamiento del cáncer, excepto anticuerpos anti-PD1/L1, dentro de los 28 días anteriores al registro

  • Los pacientes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (toxicidad residual =< grado 1) antes del registro, con la excepción de los pacientes con neuropatía =< grado 2, hipotiroidismo =< grado 2 o =< grado 2 alopecia
  • Si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes del registro
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con talimogene laherparepvec (T-VEC); el tratamiento previo con T-VEC se define como recibir al menos una inyección con 1 x 10^8 unidades formadoras de placa (ufp)
• Los pacientes no deben haber recibido ninguna vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al registro; Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
• Los pacientes no deben estar planeando recibir otra terapia biológica, radioterapia, terapia hormonal, quimioterapia, cirugía u otra terapia mientras estén en este protocolo; se puede considerar la radioterapia paliativa o la cirugía para las lesiones sintomáticas no diana después de discutirlo con el equipo del estudio
• Los pacientes no deben requerir el uso de corticosteroides sistémicos dentro de los 14 días anteriores al registro o durante el protocolo de tratamiento; los pacientes con enfermedad autoinmune grave preexistente que requieran corticosteroides sistémicos o inmunosupresión en curso no son elegibles
• Los pacientes no deben tener antecedentes conocidos de hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) debido a la contraindicación de talimogén laherparepvec (T-VEC) en pacientes inmunocomprometidos y que no se haya administrado talimogén laherparepvec (T-VEC). probado en pacientes VIH positivos; el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el presidente del estudio
• Los pacientes no deben tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requiera esteroides o neumonitis actual
• Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera terapia sistémica ni una infección viral que requiera tratamiento intermitente con un fármaco antiherpético, aparte del uso tópico intermitente.
• Los pacientes no deben tener lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética (p. ej., queratitis herpética o encefalitis) que requiera tratamiento intermitente o crónico con un fármaco antiherpético que no sea el uso tópico intermitente.
• Los pacientes no deben tener aloinjertos de órganos.
• Los pacientes no deben tener una enfermedad intercurrente no controlada o cuyo control pueda verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes no deben tener una enfermedad autoinmune activa (por ejemplo, neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra) que requiera tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los últimos 2 años; la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune

• El paciente no debe tener evidencia de ninguna inmunosupresión clínicamente significativa, como las siguientes:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria como enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave;
  • Infección oportunista concurrente;
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción
• Los pacientes no deben tener ninguna otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo.
• Los pacientes no deben estar embarazadas o amamantando debido al riesgo de daño al feto o al lactante; las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro; las mujeres/hombres con potencial reproductivo deben haber aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 120 días después del último tratamiento del estudio; se considera que una mujer tiene "potencial reproductivo" si ha tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores; Además de los métodos anticonceptivos de rutina, la "anticoncepción eficaz" también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con un efecto secundario de prevención del embarazo) definida como histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral; sin embargo, si en algún momento un paciente previamente célibe elige volverse heterosexualmente activo durante el período de tiempo para el uso de medidas anticonceptivas descrito en el protocolo, él/ella es responsable de comenzar las medidas anticonceptivas.