Talimogene Laherparepvec e Pembrolizumab no tratamento de pacientes com melanoma em estágio III-IV

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter estágio IV confirmado patologicamente ou melanoma irressecável em estágio III; os pacientes não devem ter doença adequada para terapia local, administrada com intenção curativa
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1; são necessárias tomografias computadorizadas (TC) com contraste do tórax, abdome e pelve; uma tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC de corpo inteiro com imagens de qualidade diagnóstica e contraste iodado intravenoso pode ser usada no lugar de uma TC de tórax, abdome e pelve com contraste realçado; imagens da cabeça e pescoço ou dos membros são necessárias apenas se o paciente tiver lesão(ões) nessas áreas; o contraste pode ser omitido se o investigador responsável pelo tratamento acreditar que a exposição ao contraste representa um risco excessivo para o paciente; se as lesões de pele estiverem sendo acompanhadas como doença mensurável, a fotografia com régua incluída e as medidas do médico devem ser mantidas no prontuário do paciente como documentação de origem; todas as lesões mensuráveis ​​devem ser avaliadas até 28 dias antes do registro; exames para avaliação de doenças não mensuráveis ​​devem ser realizados até 42 dias antes do registro; todas as doenças devem ser avaliadas e documentadas no formulário de avaliação inicial do tumor (RECIST 1.1)
• Coorte A: Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão visceral mensurável (conforme RECIST 1.1); uma lesão visceral é qualquer órgão sólido, exceto pele, linfonodo e tecido musculoesquelético; pelo menos uma dessas lesões viscerais deve ser mensurável por RECIST 1.1
• Os pacientes devem, na opinião do médico assistente, ser candidatos à administração intralesional em lesões cutâneas, subcutâneas ou nodais
• Os pacientes podem ter metástases cerebrais se todas as lesões tiverem sido tratadas com radioterapia estereotáxica, craniotomia ou terapia com faca gama e não precisarem de esteróides por pelo menos 14 dias antes do registro
• O paciente deve ter feito tratamento anterior com agentes anti-PD-1 ou anti-PD-L1 e ter documentado a progressão da doença com esses agentes antes do registro; pacientes que progrediram após agentes anti-PD1/L1 adjuvantes são elegíveis
• Os pacientes devem ter >= 18 anos de idade
• Os pacientes devem ter status de desempenho Zubrod = < 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1.500/mcL (dentro de 28 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (até 28 dias antes do registro)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 28 dias antes do registro)
• Albumina >= 2,5 g/dL (até 28 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (IULN), exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada (=< 3 x IULN é elegível) (dentro de 28 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ambos =< 3 x IULN (dentro de 28 dias antes do registro)
• Os pacientes devem ter lactato desidrogenase (LDH) obtido antes do registro
• Os pacientes devem ter exame físico completo e histórico médico obtido dentro de 28 dias antes do registro
• Os pacientes devem ter a oportunidade de enviar tecidos de arquivo para medicina translacional; os pacientes também devem estar dispostos a fazer biópsias e enviar tecidos e sangue para medicina translacional; com o consentimento do paciente, quaisquer amostras restantes serão armazenadas para uso futuro
• Os pacientes devem ser informados sobre a natureza investigativa deste estudo e devem assinar e dar consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e federais
• Como parte do processo de registro da Oncology Patient Enrollment Network (OPEN), a identidade da instituição de tratamento é fornecida para garantir que a data atual (dentro de 365 dias) da aprovação do conselho de revisão institucional para este estudo foi inserida no sistema

Critério de exclusão:

• Coorte B: Os pacientes não devem ter nenhuma lesão visceral

• Os pacientes não devem ter feito cirurgia, terapia biológica ou terapia hormonal nos 14 dias anteriores ao registro; os pacientes não devem ter feito quimioterapia, terapia com pequenas moléculas direcionadas ou radioterapia nos 14 dias anteriores ao registro; os pacientes não devem ter tido anticorpo monoclonal para tratamento de câncer, exceto anticorpos anti-PD1/L1, nos 28 dias anteriores ao registro

  • Os pacientes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (toxicidade residual =< grau 1) antes do registro, com exceção de pacientes com =< neuropatia de grau 2, =< hipotireoidismo de grau 2 ou =< grau 2 alopecia
  • Se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do registro
• Os doentes não devem ter recebido tratamento anterior com talimogene laherparepvec (T-VEC); tratamento anterior com T-VEC é definido como receber pelo menos uma injeção com 1 x 10^8 unidades formadoras de placa (pfu)
• Os pacientes não devem ter recebido nenhuma vacina viva nos 30 dias anteriores ao registro; vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas
• Os pacientes não devem estar planejando receber outra terapia biológica, radioterapia, terapia hormonal, quimioterapia, cirurgia ou outra terapia durante este protocolo; radioterapia paliativa ou cirurgia podem ser consideradas para lesões não-alvo sintomáticas após discussões com a equipe do estudo
• Os pacientes não devem necessitar de uso de corticosteróide sistêmico nos 14 dias anteriores ao registro ou durante o tratamento do protocolo; pacientes com doença autoimune grave preexistente que requerem corticosteroides sistêmicos ou imunossupressão contínua não são elegíveis
• Os doentes não devem ter antecedentes conhecidos de hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (VIH) devido à contraindicação de talimogene laherparepvec (T-VEC) em doentes imunocomprometidos e à administração de talimogene laherparepvec (T-VEC) não ter sido testado em pacientes HIV positivos; o uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta com o presidente do estudo
• Os pacientes não devem ter histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonia atual
• Os pacientes não devem ter uma infecção ativa que requeira terapia sistêmica nem uma infecção viral que requeira tratamento intermitente com um medicamento anti-herpético, exceto o uso tópico intermitente
• Os pacientes não devem ter lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção herpética (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite) que requeiram tratamento intermitente ou crônico com um medicamento anti-herpético diferente do uso tópico intermitente
• Os pacientes não devem ter aloenxertos de órgãos
• Os pacientes não devem ter uma doença intercorrente descontrolada ou cujo controle possa ser prejudicado pelo tratamento com a terapia do estudo, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitem o cumprimento dos requisitos do estudo
• Os pacientes não devem ter doença autoimune ativa (por exemplo, pneumonite, glomerulonefrite, vasculite ou outra) que requeira tratamento sistêmico (ou seja, uso de corticosteroides, drogas imunossupressoras ou agentes biológicos usados ​​para tratamento de doenças autoimunes) nos últimos 2 anos; terapia de reposição (por exemplo, tiroxina para hipotireoidismo, insulina para diabetes ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico para doença autoimune

• O paciente não deve ter evidência de qualquer imunossupressão clinicamente significativa, como o seguinte:

  • Estado de imunodeficiência primária, como doença de imunodeficiência combinada grave;
  • Infecção oportunista concomitante;
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteróides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 meses antes da inscrição
• Os pacientes não devem ter nenhuma outra malignidade que requeira tratamento ativo
• As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao risco de danos ao feto ou lactente; as mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste sorológico de gravidez negativo até 7 dias antes do registro; mulheres/homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 120 dias após o último tratamento do estudo; uma mulher é considerada de "potencial reprodutivo" se ela teve menstruação a qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos; além dos métodos contraceptivos de rotina, "contracepção eficaz" também inclui celibato heterossexual e cirurgia destinada a prevenir a gravidez (ou com um efeito colateral da prevenção da gravidez) definida como histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral das trompas; no entanto, se em algum momento um paciente previamente celibatário optar por se tornar heterossexualmente ativo durante o período de uso de medidas contraceptivas descritas no protocolo, ele/ela é responsável por iniciar as medidas contraceptivas