Талимоген Лагерпарепвек и пембролизумаб в лечении пациентов с меланомой III-IV стадии

Критерии включения:

• У пациентов должна быть патологически подтвержденная меланома IV стадии или нерезектабельная меланома III стадии; у пациентов не должно быть заболеваний, подходящих для местной терапии, проводимой с лечебной целью
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1; требуется компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастным усилением; позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ всего тела с изображениями диагностического качества и внутривенным йодсодержащим контрастом может использоваться вместо КТ грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастным усилением; визуализация головы и шеи или конечностей требуется только в том случае, если у пациента имеется поражение(я) в этих областях; контраст может не вводиться, если лечащий исследователь считает, что воздействие контраста представляет чрезмерный риск для пациента; если кожные поражения отслеживаются как поддающееся измерению заболевание, фотография с включенной линейкой и измерениями врача должны храниться в карте пациента в качестве исходной документации; все поддающиеся измерению поражения должны быть оценены в течение 28 дней до регистрации; тесты для оценки неизмеримых заболеваний должны быть выполнены в течение 42 дней до регистрации; все заболевания должны быть оценены и задокументированы в форме исходной оценки опухоли (RECIST 1.1)
• Когорта A: пациенты должны иметь как минимум одно поддающееся измерению поражение внутренних органов (согласно RECIST 1.1); висцеральное поражение – любой солидный орган, кроме кожи, лимфатических узлов и костно-мышечной ткани; по крайней мере одно из этих висцеральных поражений должно поддаваться измерению в соответствии с RECIST 1.1.
• Пациенты должны, по мнению лечащего врача, быть кандидатами на внутриочаговое введение в кожные, подкожные или узловые поражения.
• У пациентов могут быть метастазы в головной мозг, если все очаги были пролечены стереотаксической лучевой терапией, краниотомией или терапией гамма-ножом и им не требовались стероиды в течение как минимум 14 дней до регистрации.
• Пациент должен пройти предшествующее лечение препаратами анти-PD-1 или анти-PD-L1 и документально подтвердить прогрессирование заболевания при применении этих препаратов до регистрации; пациенты с прогрессированием после адъювантной терапии анти-PD1/L1 агентами подходят
• Пациенты должны быть >= 18 лет
• Пациенты должны иметь рабочий статус Zubrod = < 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 28 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (в течение 28 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 28 дней до регистрации)
• Альбумин >= 2,5 г/дл (в течение 28 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы учреждения (IULN), за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера (= < 3 x IULN подходит) (в течение 28 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) обе = < 3 x IULN (в течение 28 дней до регистрации)
• Перед регистрацией у пациентов должна быть получена лактатдегидрогеназа (ЛДГ).
• Пациенты должны пройти полное медицинское обследование и историю болезни, полученные в течение 28 дней до регистрации.
• Пациентам должна быть предоставлена ​​возможность предоставить архивные ткани для трансляционной медицины; пациенты также должны быть готовы пройти биопсию и сдать ткани и кровь для трансляционной медицины; с согласия пациентов любые оставшиеся образцы будут сохранены для использования в будущем.
• Пациенты должны быть проинформированы о исследовательском характере этого исследования и должны подписать и дать письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными рекомендациями.
• В рамках процесса регистрации Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) идентификация лечащего учреждения предоставляется, чтобы гарантировать, что текущая (в течение 365 дней) дата утверждения институциональным наблюдательным советом этого исследования была введена в систему.

Критерий исключения:

• Когорта B: у пациентов не должно быть висцеральных поражений.

• Пациенты не должны подвергаться хирургическому вмешательству, биологической терапии или гормональной терапии в течение 14 дней до регистрации; пациенты не должны проходить химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 14 дней до регистрации; у пациентов не должно быть моноклональных антител для лечения рака, за исключением антител против PD1/L1, в течение 28 дней до регистрации

  • Пациенты должны были оправиться от всех нежелательных явлений, связанных с предшествующей противораковой терапией (остаточная токсичность =< степени 1) до регистрации, за исключением пациентов с нейропатией =< степени 2, гипотиреозом =< степени 2 или =< степени 2. алопеция
  • Если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до регистрации.
• Пациенты не должны ранее получать лечение талимогеном лагерпарепвек (T-VEC); предшествующее лечение T-VEC определяется как получение по крайней мере одной инъекции 1 x 10 ^ 8 бляшкообразующих единиц (БОЕ)
• Пациенты не должны получать живую вакцину в течение 30 дней до регистрации; разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса
• Пациенты не должны планировать получение другой биологической терапии, лучевой терапии, гормональной терапии, химиотерапии, хирургического вмешательства или другой терапии во время этого протокола; паллиативная лучевая терапия или хирургическое вмешательство могут быть рассмотрены при симптоматических нецелевых поражениях после обсуждения с исследовательской группой.
• Пациенты не должны нуждаться в применении системных кортикостероидов в течение 14 дней до регистрации или во время лечения по протоколу; пациенты с ранее существовавшим тяжелым аутоиммунным заболеванием, требующим системных кортикостероидов или продолжающейся иммуносупрессии, не подходят
• Пациенты не должны иметь в анамнезе гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) из-за противопоказаний к применению талимогена лагерпарепвека (T-VEC) у пациентов с ослабленным иммунитетом и того, что введение талимогена лагерпарепвека (T-VEC) не было тестирование на ВИЧ-позитивных пациентах; использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с научным руководителем.
• У пациентов не должно быть в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего применения стероидов, или текущего пневмонита.
• Пациенты не должны иметь активную инфекцию, требующую системной терапии, или вирусную инфекцию, требующую прерывистого лечения противогерпетическими препаратами, кроме прерывистого местного применения.
• У пациентов не должно быть активных герпетических поражений кожи или предшествующих осложнений герпетической инфекции (например, герпетического кератита или энцефалита), которые требуют прерывистого или постоянного лечения противогерпетическими препаратами, отличными от прерывистого местного применения.
• Пациенты не должны иметь аллотрансплантаты органов
• Пациенты не должны иметь неконтролируемое интеркуррентное заболевание или контроль над которым может быть поставлен под угрозу лечением исследуемой терапией, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• У пациентов не должно быть активного аутоиммунного заболевания (например, пневмонита, гломерулонефрита, васкулита или другого), требующего системного лечения (например, применения кортикостероидов, иммунодепрессантов или биологических агентов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение последних 2 лет; заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний.

• У пациента не должно быть признаков какой-либо клинически значимой иммуносупрессии, например:

  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит;
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция;
  • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение 2 месяцев до включения в исследование
• У пациентов не должно быть других злокачественных новообразований, требующих активного лечения.
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за риска повреждения плода или грудного ребенка; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до постановки на учет; женщины/мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 120 дней после последнего исследуемого лечения; женщина считается обладающей «репродуктивным потенциалом», если у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд; в дополнение к обычным методам контрацепции «эффективная контрацепция» также включает гетеросексуальное воздержание и хирургическое вмешательство, направленное на предотвращение беременности (или с побочным эффектом предотвращения беременности), определяемое как гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб; однако, если в какой-либо момент ранее соблюдавший целибат пациент решит стать гетеросексуально активным в течение периода времени, необходимого для использования мер контрацепции, указанных в протоколе, он/она несет ответственность за начало применения мер контрацепции.