Talimogene Laherparepvec e Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III-IV

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma di stadio IV patologicamente confermato o di stadio III non resecabile; i pazienti non devono avere una malattia adatta alla terapia locale, somministrata con intento curativo
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1; sono necessarie scansioni con tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto del torace, dell'addome e del bacino; una tomografia a emissione di positroni (PET)/TC di tutto il corpo con immagini di qualità diagnostica e contrasto iodato per via endovenosa può essere utilizzata al posto di una TC con mezzo di contrasto del torace, dell'addome e del bacino; l'imaging della testa e del collo o degli arti è richiesto solo se il paziente ha una o più lesioni in queste aree; il contrasto può essere omesso se lo sperimentatore curante ritiene che l'esposizione al contrasto rappresenti un rischio eccessivo per il paziente; se le lesioni cutanee vengono seguite come malattia misurabile, la fotografia con un righello incluso e le misurazioni del medico devono essere conservate nella cartella clinica del paziente come documentazione di partenza; tutte le lesioni misurabili devono essere valutate entro 28 giorni prima della registrazione; i test per valutare la malattia non misurabile devono essere eseguiti entro 42 giorni prima della registrazione.; tutte le malattie devono essere valutate e documentate sul modulo di valutazione del tumore al basale (RECIST 1.1)
• Coorte A: i pazienti devono avere almeno una lesione viscerale misurabile (secondo RECIST 1.1); una lesione viscerale è qualsiasi organo solido ad eccezione della pelle, dei linfonodi e del tessuto muscoloscheletrico; almeno una di queste lesioni viscerali deve essere misurabile secondo RECIST 1.1
• I pazienti devono, a giudizio del medico curante, essere candidati alla somministrazione intralesionale in lesioni cutanee, sottocutanee o linfonodali
• I pazienti possono avere metastasi cerebrali se tutte le lesioni sono state trattate con radioterapia stereotassica, craniotomia o terapia gamma knife e non hanno richiesto steroidi per almeno 14 giorni prima della registrazione
• Il paziente deve essere stato trattato in precedenza con agenti anti-PD-1 o anti-PD-L1 e aver documentato la progressione della malattia con questi agenti prima della registrazione; i pazienti che sono progrediti dopo agenti adiuvanti anti-PD1/L1 sono eleggibili
• I pazienti devono avere >= 18 anni di età
• I pazienti devono avere un performance status Zubrod =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (entro 28 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 8 g/dL (entro 28 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 28 giorni prima della registrazione)
• Albumina >= 2,5 g/dL (entro 28 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale =<1,5 x limite superiore della norma istituzionale (IULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata (=<3 x IULN ammissibili) (entro 28 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) entrambe = < 3 x IULN (entro 28 giorni prima della registrazione)
• I pazienti devono avere lattato deidrogenasi (LDH) ottenuto prima della registrazione
• I pazienti devono avere un esame fisico completo e una storia medica ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione
• Ai pazienti deve essere offerta l'opportunità di inviare tessuto d'archivio per la medicina traslazionale; i pazienti devono anche essere disposti a sottoporsi a biopsie e inviare tessuto e sangue per la medicina traslazionale; con il consenso del paziente, eventuali campioni rimanenti verranno conservati per uso futuro
• I pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono firmare e dare il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e federali
• Come parte del processo di registrazione dell'Oncology Patient Enrollment Network (OPEN), viene fornita l'identità dell'istituto curante al fine di garantire che la data corrente (entro 365 giorni) di approvazione del comitato di revisione istituzionale per questo studio sia stata inserita nel sistema

Criteri di esclusione:

• Coorte B: i pazienti non devono avere lesioni viscerali

• I pazienti non devono essere stati sottoposti a intervento chirurgico, terapia biologica o terapia ormonale nei 14 giorni precedenti la registrazione; i pazienti non devono aver subito chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia nei 14 giorni precedenti la registrazione; i pazienti non devono aver avuto un anticorpo monoclonale per il trattamento del cancro, ad eccezione degli anticorpi anti-PD1/L1, nei 28 giorni precedenti la registrazione

  • I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (tossicità residua = < grado 1) prima della registrazione, ad eccezione dei pazienti con = < neuropatia di grado 2, = < ipotiroidismo di grado 2 o = < grado 2 alopecia
  • Se i pazienti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima della registrazione
• I pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con talimogene laherparepvec (T-VEC); il trattamento precedente con T-VEC è definito come ricevere almeno un'iniezione con 1 x 10 ^ 8 unità formanti placca (pfu)
• I pazienti non devono aver ricevuto alcun vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la registrazione; sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi
• I pazienti non devono pianificare di ricevere altra terapia biologica, radioterapia, terapia ormonale, chemioterapia, chirurgia o altra terapia durante questo protocollo; la radioterapia palliativa o la chirurgia possono essere prese in considerazione per lesioni sintomatiche non bersaglio dopo discussioni con il team dello studio
• I pazienti non devono richiedere l'uso di corticosteroidi sistemici entro 14 giorni prima della registrazione o durante il protocollo di trattamento; i pazienti con malattia autoimmune grave preesistente che richiedono corticosteroidi sistemici o immunosoppressione in corso non sono ammissibili
• I pazienti non devono avere una storia nota di epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a causa della controindicazione di talimogene laherparepvec (T-VEC) in pazienti immunocompromessi e che la somministrazione di talimogene laherparepvec (T-VEC) non è stata testato su pazienti sieropositivi; l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con la presidenza dello studio
• I pazienti non devono avere una storia di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto steroidi o polmonite in corso
• I pazienti non devono avere un'infezione attiva che richieda una terapia sistemica né un'infezione virale che richieda un trattamento intermittente con un farmaco antierpetico, diverso dall'uso topico intermittente
• I pazienti non devono avere lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicazioni di infezione erpetica (ad es. cheratite erpetica o encefalite) che richiedano un trattamento intermittente o cronico con un farmaco anti-erpetico diverso dall'uso topico intermittente
• I pazienti non devono avere allotrapianti di organi
• I pazienti non devono avere una malattia intercorrente incontrollata o il cui controllo possa essere compromesso dal trattamento con la terapia in studio, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti non devono avere una malattia autoimmune attiva (ad es. Polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro) che richieda un trattamento sistemico (ad es. Uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici usati per il trattamento di malattie autoimmuni) negli ultimi 2 anni; la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina per l'ipotiroidismo, insulina per il diabete o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune

• Il paziente non deve avere evidenza di alcuna immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave;
  • Infezione opportunistica concomitante;
  • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 2 mesi prima dell'arruolamento
• I pazienti non devono avere altri tumori maligni che richiedano un trattamento attivo
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa del rischio di danni al feto o al lattante; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione; donne/uomini con potenziale riproduttivo devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio; una donna è considerata in "potenziale riproduttivo" se ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi; oltre ai metodi contraccettivi di routine, la "contraccezione efficace" comprende anche il celibato eterosessuale e l'intervento chirurgico inteso a prevenire la gravidanza (o con un effetto collaterale della prevenzione della gravidanza) definito come isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale; tuttavia, se in qualsiasi momento un paziente precedentemente celibe sceglie di diventare eterosessuale attivo durante il periodo di tempo per l'uso delle misure contraccettive delineate nel protocollo, è responsabile dell'inizio delle misure contraccettive