Talimogene Laherparepvec és pembrolizumab a III-IV. stádiumú melanomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek kórosan igazolt IV. stádiumú vagy nem reszekálható III. stádiumú melanomával kell rendelkezniük; a betegeknek nem lehetnek olyan betegségei, amelyek helyi terápiára alkalmasak, gyógyító szándékkal adják be
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint; a mellkas, a has és a medence kontrasztanyagos számítógépes tomográfia (CT) vizsgálata szükséges; teljes test pozitronemissziós tomográfia (PET)/CT-vizsgálat diagnosztikai minőségű képekkel és intravénás jódtartalmú kontrasztanyaggal használható a mellkas, a has és a medence kontrasztjavított CT-je helyett; a fej és a nyak, illetve a végtagok képalkotó vizsgálata csak akkor szükséges, ha a betegnek ezeken a területeken elváltozása(i) van; a kontraszt elhagyható, ha a kezelő vizsgáló úgy véli, hogy a kontrasztanyagnak való kitettség túlzott kockázatot jelent a beteg számára; ha a bőrelváltozásokat mérhető betegségként követik, a fényképet vonalzóval és az orvos méréseit a betegtáblázatban forrásdokumentációként meg kell őrizni; minden mérhető elváltozást a regisztrációt megelőző 28 napon belül értékelni kell; a nem mérhető betegség felmérésére szolgáló vizsgálatokat a regisztrációt megelőző 42 napon belül el kell végezni.; minden betegséget fel kell mérni és dokumentálni kell a kiindulási tumorértékelési űrlapon (RECIST 1.1)
• A kohorsz: A betegeknek legalább egy mérhető zsigeri lézióval kell rendelkezniük (RECIST 1.1 szerint); zsigeri elváltozás bármely szilárd szerv, kivéve a bőrt, a nyirokcsomókat és az izom-csontrendszert; ezek közül a zsigeri elváltozások közül legalább egynek mérhetőnek kell lennie a RECIST 1.1 szerint
• A kezelőorvos véleménye szerint a betegeknek bőrön, bőr alatti vagy csomóponti elváltozásokba történő intraléziós beadásra jelölteknek kell lenniük.
• A betegek agyi áttétjei lehetnek, ha az összes elváltozást sztereotaxiás sugárterápiával, koponyakéses kezeléssel vagy gammakés kezeléssel kezelték, és a regisztráció előtt legalább 14 napig nem volt szükségük szteroidra.
• A betegnek előzetesen anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 ágensekkel kell rendelkeznie, és a regisztráció előtt dokumentálnia kell a betegség progresszióját ezekkel a szerekkel; az adjuváns anti-PD1/L1 szerek alkalmazása után progressziót szenvedő betegek jogosultak
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük
• A betegeknek Zubrod teljesítménystátusszal kell rendelkezniük < 2
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL (a regisztrációt megelőző 28 napon belül)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (a regisztrációt megelőző 28 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a regisztrációt megelőző 28 napon belül)
• Albumin >= 2,5 g/dl (a regisztrációt megelőző 28 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (IULN), kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómás betegeket (=< 3 x IULN jogosult) (a regisztrációt megelőző 28 napon belül)
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) egyaránt =<3 x IULN (a regisztrációt megelőző 28 napon belül)
• A betegeknek rendelkezniük kell laktát-dehidrogenáz (LDH) értékkel a regisztráció előtt
• A betegeknek teljes fizikális vizsgálattal és kórtörténettel kell rendelkezniük a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• A betegeknek lehetőséget kell biztosítani arra, hogy archív szöveteket küldjenek be transzlációs gyógyászathoz; a betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy biopsziát vegyenek, és szöveteket és vért mutassanak be transzlációs gyógyászatnak; a betegek beleegyezésével a fennmaradó mintákat bankba helyezzük későbbi felhasználás céljából
• A betegeket tájékoztatni kell ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegéről, és alá kell írniuk és írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk az intézményi és szövetségi irányelveknek megfelelően.
• Az Onkológiai Betegfelvételi Hálózat (OPEN) regisztrációs folyamatának részeként a kezelő intézmény személyazonosságát biztosítják annak érdekében, hogy a vizsgálat intézményi felülvizsgáló bizottságának aktuális (365 napon belüli) időpontja bekerüljön a rendszerbe.

Kizárási kritériumok:

• B kohorsz: A betegeknek nem lehetnek zsigeri elváltozásai

• A betegek a regisztrációt megelőző 14 napon belül nem részesültek műtéten, biológiai kezelésen vagy hormonkezelésen; a betegek a regisztrációt megelőző 14 napon belül nem részesültek kemoterápiában, célzott kismolekulás terápiában vagy sugárkezelésben; a betegek nem rendelkezhetnek monoklonális antitesttel rák kezelésére, kivéve az anti-PD1/L1 antitesteket a regisztrációt megelőző 28 napon belül

  • A betegeknek a regisztráció előtt fel kell gyógyulniuk a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő összes nemkívánatos eseményből (maradék toxicitás =< 1. fokozat), kivéve azokat a betegeket, akiknél =< 2. fokozatú neuropátia, =< 2. fokozatú hypothyreosis vagy =< 2. fokozat alopecia
  • Ha a betegek nagy műtéten estek át, akkor a regisztráció előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• A betegek nem részesültek előzetesen talimogén laherparepvec (T-VEC) kezelésben; az előzetes T-VEC-kezelést úgy definiálják, hogy legalább egy injekciót kapott 1 x 10^8 plakkképző egységgel (pfu)
• A betegek nem kaphatnak élő vakcinát a regisztrációt megelőző 30 napon belül; Élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni vakcinák megengedettek
• A betegek nem tervezhetnek más biológiai terápiát, sugárterápiát, hormonterápiát, kemoterápiát, műtétet vagy más terápiát, amíg ezt a protokollt alkalmazzák; A palliatív sugárterápia vagy műtét mérlegelhető tüneti, nem célpont elváltozások esetén a vizsgálati csoporttal folytatott megbeszélést követően
• A betegek nem írhatnak elő szisztémás kortikoszteroidot a regisztrációt megelőző 14 napon belül vagy a protokoll kezelés alatt; olyan súlyos autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik szisztémás kortikoszteroidokat vagy folyamatban lévő immunszuppressziót igényelnek, nem jogosultak
• A betegek kórtörténetében nem szerepelhet hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), mivel a talimogén laherparepvec (T-VEC) ellenjavallata immunhiányos betegeknél, és a talimogén laherparepvec (T-VEC) alkalmazása nem történt meg. HIV-pozitív betegeken tesztelték; a kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a vizsgálati elnökkel folytatott konzultációt követően jóváhagyható
• A betegeknek nem lehet szteroid kezelést igénylő (nem fertőző) tüdőgyulladása vagy jelenlegi tüdőgyulladása.
• A betegeknek nem lehetnek aktív fertőzése, amely szisztémás terápiát igényel, sem vírusfertőzés, amely időszakos herpeszellenes gyógyszeres kezelést igényel, kivéve az időszakos helyi alkalmazást.
• A betegeknek nem lehetnek aktív herpeszes bőrelváltozásai vagy a herpeszes fertőzés korábbi szövődményei (pl. herpetikus keratitis vagy encephalitis), amelyek időszakos vagy krónikus kezelést igényelnek a herpesz elleni gyógyszerrel, kivéve az időszakos helyi alkalmazást.
• A betegek nem rendelkezhetnek szervallograftokkal
• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan interkurrens betegségei, vagy amelyek kontrollját veszélyeztetheti a vizsgálati terápiával végzett kezelés, vagy olyan pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A betegeknek az elmúlt 2 évben nem lehet aktív autoimmun betegsége (pl. pneumonitis, glomerulonephritis, vasculitis vagy egyéb), amely szisztémás kezelést (azaz kortikoszteroidok, immunszuppresszív gyógyszerek vagy autoimmun betegségek kezelésére használt biológiai szerek alkalmazását) igényel; a helyettesítő terápia (pl. tiroxin a pajzsmirigy alulműködésére, inzulin cukorbetegségre vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető az autoimmun betegségek szisztémás kezelésének

• A betegnek nem lehet klinikailag jelentős immunszuppressziója, például a következők:

  • Elsődleges immunhiányos állapot, például súlyos kombinált immunhiányos betegség;
  • egyidejű opportunista fertőzés;
  • Szisztémás immunszuppresszív terápia (> 2 hét), beleértve a napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű orális szteroid dózisokat a beiratkozást megelőző 2 hónapon belül
• A betegeknek nem lehetnek más, aktív kezelést igénylő rosszindulatú daganatai
• A betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak a magzati vagy szoptató csecsemő károsodásának kockázata miatt; reproduktív potenciálú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a regisztrációt megelőző 7 napon belül; a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek/férfiaknak beleegyezniük kell a hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába a vizsgálat alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után 120 napig; egy nő akkor tekinthető „reproduktív potenciálúnak”, ha az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja; a rutinszerű fogamzásgátló módszereken kívül a "hatékony fogamzásgátlás" magában foglalja a heteroszexuális cölibátust és a terhesség megelőzésére szolgáló műtétet (vagy a terhesség megelőzésének mellékhatásával járó) méheltávolítás, kétoldali peteeltávolítás vagy kétoldali petevezeték lekötésként meghatározott műtétet is; azonban, ha egy korábban cölibátusban élő beteg úgy dönt, hogy heteroszexuálisan aktívvá válik a protokollban meghatározott fogamzásgátló módszerek alkalmazásának időtartama alatt, ő felelős a fogamzásgátló intézkedések megkezdéséért.