Células T que expresan un receptor de antígeno quimérico anti-CD30 totalmente humano para el tratamiento de linfomas que expresan CD30

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Criterios de malignidad:

• Los pacientes deben tener linfoma anaplásico de células grandes, linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma periférico de células T no especificado, linfoma difuso de células B grandes no especificado, linfoma primario de células B del mediastino, linfoma de zona gris, linfoma de células T asociado a enteropatía. linfoma, o asesino natural extraganglionar (NK)/linfoma de células T, tipo nasal
• La expresión clara de TNFRSF8 (CD30) debe detectarse en el 75 % o más de las células malignas de la médula ósea o de la masa de linfoma mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica. Será necesario evaluar la malignidad del paciente para la expresión de CD30 mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica realizada en los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Si se dispone de secciones de linfoma o médula ósea incluidas en parafina y sin teñir de biopsias anteriores, se pueden usar para determinar la expresión de CD30 mediante inmunohistoquímica; de lo contrario, los pacientes deberán acudir al NIH para una biopsia para determinar la expresión de CD30. La muestra para la expresión de CD30 puede provenir de una biopsia obtenida en cualquier momento antes de la inscripción, a menos que el paciente haya recibido un anticuerpo monoclonal anti-CD30 anterior, en cuyo caso la muestra debe provenir de una biopsia posterior a la finalización del examen monoclonal anti-CD30 más reciente. tratamiento con anticuerpos
• Los pacientes elegibles con linfoma difuso de células B grandes o linfoma primario de células B del mediastino deben haber recibido 2 regímenes de tratamiento previos, al menos 1 de los cuales incluía una antraciclina y un anticuerpo monoclonal anti-antígeno de linfocitos B CD20 (CD20).
• Los pacientes deben tener malignidad medible según lo definido por al menos uno de los criterios a continuación.
• Se requiere una masa de linfoma que sea medible (mínimo 1,5 cm en el diámetro mayor) mediante una tomografía computarizada (TC), a menos que se detecte un linfoma de la médula ósea.
• Para que una masa de linfoma cuente como malignidad medible, debe tener una actividad metabólica anormalmente aumentada cuando se evalúa mediante tomografía por emisión de positrones (PET).
• Para el linfoma con afectación únicamente de la médula ósea, no se necesita una masa, pero si no hay una masa presente, la malignidad de la médula ósea debe ser detectable mediante citometría de flujo.

Otros criterios de inclusión:

• Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 73 años.
• Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
• Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Saturación de oxígeno en el aire de la habitación de 92% o más
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante los cuatro meses posteriores a la infusión final de células T con CAR. Las pacientes premenopáusicas (pacientes mujeres que han tenido un período menstrual en el último año) deben estar dispuestas a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción y durante un año después de la infusión final de células T con CAR.
• Seronegativo para anticuerpos del VIH. (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responden menos al tratamiento experimental y son más susceptibles a sus toxicidades).
• Seronegativo para el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1).
• Negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B. Las pruebas de hepatitis B positivas pueden evaluarse más a fondo mediante pruebas de confirmación; y si las pruebas confirmatorias son negativas, se puede inscribir al paciente.
• Seronegativo para el anticuerpo de la hepatitis C a menos que el antígeno sea negativo. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, los pacientes deben someterse a una prueba de detección de ácido ribonucleico (ARN) mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y ser negativos para el ARN de la hepatitis C (VHC) para poder inscribirse.
• Un paciente con antecedentes de hepatitis B o de hepatitis C puede participar, siempre y cuando la hepatitis viral del paciente haya sido tratada y el paciente no tenga ácido desoxirribonucleico (ADN) de hepatitis B (VHB) detectable o ARN del VHC. .
• En el momento de la inscripción en el protocolo, el paciente debe ser negativo para citomegalovirus (CMV) mediante pruebas de anticuerpos o PCR. En caso de desacuerdo entre estas 2 pruebas de CMV, se repetirán las pruebas y se consultará al Departamento de Medicina de Laboratorio.
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim u otros factores de crecimiento.
• Recuento de plaquetas mayor o igual a 55 000/mm^3
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dl. Se permite el soporte transfusional.
• Menos del 5% de células malignas en los leucocitos de sangre periférica
• Alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menos o igual a 3 veces el límite superior del normal institucional a menos que se demuestre compromiso hepático por malignidad.
• Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dL.
• Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dl.
• Deben haber transcurrido al menos 14 días desde cualquier terapia sistémica anterior a la aféresis y antes del inicio de la quimioterapia (incluidos los corticosteroides sistémicos a dosis superiores a la prednisona 5 mg/día o las dosis equivalentes de corticosteroides). Debido a que este protocolo requiere la recolección de células sanguíneas autólogas mediante leucaféresis para preparar células CAR T, la terapia antineoplásica sistémica, incluida la terapia con corticosteroides sistémicos en dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o las dosis equivalentes de corticosteroides, no está permitida dentro de los 14 días anteriores a la la leucoaféresis requerida. NOTA: Debido a la vida media prolongada y al potencial de afectar a las células T con CAR, deben transcurrir 30 días desde el momento de la administración de la proteína de muerte celular antiprogramada 1 (PD-1) o del ligando de muerte celular antiprogramada 1 (PD). -L1) anticuerpos u otros agentes que a juicio del IP puedan estimular la actividad inmunitaria y la infusión de linfocitos T con CAR.
• Fracción de eyección cardíaca normal (mayor o igual al 50% por ecocardiografía) y sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo determinado por un ecocardiograma dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del protocolo de tratamiento.
• Los pacientes no deben tomar corticosteroides en dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o su equivalente durante 14 días antes de la aféresis y durante 14 días antes del régimen de quimioterapia de acondicionamiento.
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a intubación endotraqueal, ventilación mecánica, diálisis, reanimación cardiopulmonar (RCP) y desfibrilación eléctrica. Los pacientes deben estar dispuestos a recibir fármacos vasopresores y todas las demás intervenciones estándar de la unidad de cuidados intensivos. Cualquier testamento en vida debe modificarse para permitir estas intervenciones, o el paciente no será elegible.

• Los pacientes que han sido tratados con otros protocolos de células T modificadas genéticamente en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) solo son potencialmente elegibles bajo estas condiciones:

  • Han transcurrido al menos 6 meses desde la última terapia de células T modificadas genéticamente que recibió el paciente y no hay evidencia de retrovirus competentes para la replicación (se debe proporcionar evidencia del protocolo de terapia génica de los NIH anterior) y persistente Las células T no son detectables en la sangre del paciente (las pruebas deben ser proporcionadas por el investigador principal del protocolo de terapia génica de NIH anterior).

Criterios de inclusión adicionales pertinentes solo para pacientes con trasplante alogénico previo:

• Los receptores deben haber recibido un alotrasplante de células madre hematopoyéticas de un hermano compatible con HLA 9/10 o 10/10, o un alo-HSCT de donante no relacionado (URD) ​​compatible con HLA 9/10 o 10/10 para un linfoma CD30+ elegible.
• Injerto de células T del donante después del trasplante de células madre alohematopoyéticas (TPH) (> 90 % de quimerismo del compartimento de células T del donante).
• Los pacientes deben tener al menos 90 días después del trasplante.
• Los pacientes deben estar sin todos los medicamentos inmunosupresores sistémicos, incluidos los corticosteroides en dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o equivalente, si se administran para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped, durante al menos 28 días antes de la inscripción en el protocolo y deben permanecer sin medicamentos inmunosupresores mientras estén inscritos. sobre el protocolo. Los pacientes no deben tomar esteroides sistémicos en dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o equivalente durante los 14 días previos a la aféresis y al inicio de la quimioterapia. Se permiten las preparaciones tópicas de corticosteroides aplicadas a la piel, como soluciones, cremas y ungüentos. Se permiten los corticosteroides inhalados y las gotas para los ojos con corticosteroides.
• No son necesarias infusiones previas de linfocitos de donantes (DLI).
• No hay evidencia de injerto contra huésped (GVHD) o evidencia clínica mínima de GVHD aguda y GVHD crónica sin terapia inmunosupresora sistémica durante al menos 28 días. Evidencia clínica mínima de EICH aguda definida como EICH aguda de grado 0 a I 109 Evidencia mínima de EICH crónica se define como EICH crónica de puntuación global leve (según la definición del proyecto de consenso NIH de 2005) o ausencia de EICH crónica 0,107 Los sujetos con enfermedad controlada a GVHD aguda en estadio I o a GVHD crónica de puntuación global leve con esteroides cutáneos tópicos locales serán elegibles para la inscripción.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes con linfoma de Hodgkin ya no son elegibles para participar (a partir de la enmienda G, versión del Protocolo: 12/08/2019).
• Pacientes que requieren tratamiento urgente por efectos de masa tumoral o compresión medular.
• Los pacientes con masas de linfoma de 10,0 cm o más de diámetro mayor no serán elegibles.
• Pacientes que tienen anemia hemolítica activa.
• Los pacientes que actualmente estén tomando algún medicamento para la anticoagulación sistémica que no sea aspirina no serán elegibles.
• Los pacientes con segundas neoplasias malignas además de su linfoma no son elegibles si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento (incluida la terapia de mantenimiento) en los últimos 4 años o no está en remisión completa. Hay dos excepciones a este criterio:

tratado con éxito el carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no metastásico.

• Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o el bebé. Las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres, excepto las mujeres posmenopáusicas o que se han sometido a una histerectomía. Las posmenopáusicas se definen como mujeres mayores de 55 años que no han tenido un período menstrual en al menos 1 año.
• Infecciones sistémicas activas no controladas (definidas como infecciones que causan fiebre e infecciones que requieren antibióticos intravenosos cuando los antibióticos intravenosos se han administrado durante menos de 72 horas); trastornos activos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes no controladas del sistema cardiovascular, respiratorio, endocrino, renal, gastrointestinal, genitourinario o inmunitario; antecedentes de infarto de miocardio; antecedentes de taquicardia ventricular idiopática o fibrilación ventricular en los últimos 12 meses o antecedentes de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular (TV/FV) asociados con factores de riesgo de TV/FV (p. ej., prolongación del intervalo QT y miocardiopatía); arritmias cardíacas activas (no se permite la fibrilación auricular activa, pero sí la fibrilación auricular resuelta); enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva activa; o enfermedades autoinmunes activas como la artritis reumatoide.
• Los pacientes no serán vistos para las citas de evaluación ni inscritos en el protocolo si han sido hospitalizados dentro de los 7 días anteriores a la cita de evaluación o la fecha de inscripción en el protocolo.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave), a menos que la inmunodeficiencia se haya curado mediante un alotrasplante de células madre.
• La terapia con corticosteroides sistémicos en dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o la dosis equivalente no está permitida dentro de los 14 días anteriores a la leucoféresis requerida, o al inicio del régimen de quimioterapia de acondicionamiento. Se permiten cremas, ungüentos y gotas para los ojos con corticosteroides.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con compromiso actual del sistema nervioso central (SNC) por malignidad (ya sea por imágenes o compromiso del líquido cefalorraquídeo o comprobado por biopsia).
• Pacientes que actualmente toman anticoagulantes.