Teljesen humán anti-CD30 kiméra antigénreceptort expresszáló T-sejtek a CD30-t expresszáló limfómák kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

A rosszindulatú daganat kritériumai:

• A betegeknek anaplasztikus nagysejtes limfómában, angioimmunoblasztos T-sejtes limfómában, másként nem meghatározott perifériás T-sejtes limfómában, másként nem meghatározott diffúz nagy B-sejtes limfómában, primer mediastinalis B-sejtes limfómában, szürke zónás limfómában, enteropátiával összefüggő T-sejtesben kell szenvedniük. limfóma, vagy extranodal natural killer (NK)/T-sejtes limfóma, nazális típusú
• A TNFRSF8 (CD30) tiszta expresszióját a csontvelőből vagy limfóma tömegéből származó rosszindulatú sejtek legalább 75%-án kell kimutatni áramlási citometriával vagy immunhisztokémiával. A beteg rosszindulatú daganatát az Országos Egészségügyi Intézetben (NIH) áramlási citometriával vagy immunhisztokémiával kell értékelni a CD30 expressziójára. Ha festetlen, paraffinba ágyazott csontvelő- vagy limfóma metszetek állnak rendelkezésre korábbi biopsziákból, ezek felhasználhatók a CD30 expressziójának meghatározására immunhisztokémiai módszerrel; ellenkező esetben a betegeknek az NIH-ba kell jönniük biopsziára a CD30 expressziójának meghatározásához. A CD30-expressziós minta származhat a felvétel előtt bármikor vett biopsziából, kivéve, ha a beteg korábban kapott anti-CD30 monoklonális antitestet, amely esetben a mintának a legutóbbi anti-CD30 monoklonális vizsgálat befejezését követő biopsziából kell származnia. antitest kezelés.
• A diffúz nagy B-sejtes limfómában vagy primer mediastinalis B-sejtes limfómában szenvedő betegeknek 2 korábbi kezelési rendet kell kapniuk, amelyek közül legalább egy antraciklint és anti-B-limfocita antigén CD20 (CD20) monoklonális antitestet tartalmazott.
• A betegeknek mérhető rosszindulatú daganatokkal kell rendelkezniük az alábbi kritériumok legalább egyike szerint.
• Számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálattal mérhető limfóma tömeg (legfeljebb 1,5 cm a legnagyobb átmérőjű) szükséges, kivéve, ha csontvelői limfóma kimutatható.
• Ahhoz, hogy a limfóma tömege mérhető rosszindulatú daganatnak számítson, abnormálisan megnövekedett metabolikus aktivitással kell rendelkeznie a pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálattal.
• A csak csontvelő-érintett limfóma esetén nincs szükség tömegre, de ha nincs tömeg, akkor áramlási citometriával kimutathatónak kell lennie a csontvelő rosszindulatú daganatának.

Egyéb felvételi kritériumok:

• 18 éves vagy annál nagyobb és 73 éves vagy annál kevesebb.
• Képes megérteni és aláírni a tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítőképességi státusza 0-2
• A helyiség levegőjének oxigéntelítettsége 92% vagy nagyobb
• Férfi betegek, és hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására a vizsgálatba való beiratkozástól kezdve, valamint a végső CAR T-sejt-infúziót követő négy hónapig. A premenopauzális betegeknek (női betegeknek, akiknek az elmúlt évben menstruációja volt) hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlásra a beiratkozástól kezdve és az utolsó CAR T-sejt-infúziót követő egy évig.
• Szeronegatív a HIV antitestekre. (Az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A HIV szeropozitív betegek csökkent immunkompetenciával rendelkezhetnek, így kevésbé reagálnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek annak toxicitására.)
• Szeronegatív az 1-es típusú humán T-sejt limfotróp vírusra (HTLV-1).
• Negatív a hepatitis B felületi antigénre. A pozitív hepatitis B tesztek tovább értékelhetők megerősítő tesztekkel; és ha a megerősítő tesztek negatívak, a beteget be lehet vonni.
• Szeronegatív a hepatitis C ellenanyagra, hacsak nem antigén negatív. Ha a hepatitis C antitest teszt pozitív, akkor a betegeket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) meg kell vizsgálni ribonukleinsav (RNS) jelenlétére, és hepatitis C (HCV) RNS-negatívnak kell lenniük a felvételhez.
• Az a beteg, akinek a kórelőzményében hepatitis B vagy hepatitis C szerepel, részt vehet, mindaddig, amíg a beteg vírusos hepatitisét kezelték, és a betegben nincs kimutatható Hepatitis B (HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) vagy HCV RNS. .
• A protokoll felvételekor a betegnek negatívnak kell lennie a citomegalovírusra (CMV) antitest-vizsgálattal vagy PCR-rel. Ha a két CMV-teszt között nézeteltérés van, a teszteket megismétlik, és a Laboratóriumi Orvostudományi Osztályhoz kell fordulni.
• 1000/mm^3 vagy annál nagyobb abszolút neutrofilszám filgrasztim vagy más növekedési faktorok támogatása nélkül.
• A vérlemezkeszám 55 000/mm^3 vagy annál nagyobb
• Hemoglobin több mint 8,0 g/dl. A transzfúziós támogatás megengedett.
• Kevesebb, mint 5% rosszindulatú sejt a perifériás vér leukocitáiban
• A szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) az intézményi normálérték felső határának háromszorosa vagy egyenlő, kivéve, ha kimutatható, hogy rosszindulatú daganatok okozzák a májat.
• A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,6 mg/dl.
• Összes bilirubin kevesebb vagy egyenlő, mint 2,0 mg/dl.
• Legalább 14 napnak el kell telnie minden korábbi szisztémás kezelés óta az aferézis és a kemoterápia megkezdése előtt (beleértve az 5 mg/nap prednizonnál vagy az azzal egyenértékű kortikoszteroid dózisoknál alkalmazott szisztémás kortikoszteroidokat is). Mivel ez a protokoll megköveteli az autológ vérsejtek leukaferézissel történő gyűjtését a CAR T-sejtek előállításához, a szisztémás rosszindulatú daganatok elleni terápia, beleértve a szisztémás kortikoszteroid terápiát 5 mg/nap prednizonnál vagy az azzal egyenértékű kortikoszteroid dózisoknál nagyobb dózisban, nem megengedett a vizsgálatot megelőző 14 napon belül. a szükséges leukaferézis. MEGJEGYZÉS: A hosszú felezési idő és a CAR T-sejtekre gyakorolt ​​hatás miatt 30 napnak kell eltelnie az anti-programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1) vagy az anti-programozott halál-ligandum 1 (PD) beadásától számítva. -L1) antitestek vagy egyéb szerek, amelyek a PI véleménye szerint serkenthetik az immunaktivitást és a CAR T-sejtek infúzióját.
• Normál szívejekciós frakció (50%-nál nagyobb vagy egyenlő echokardiográfiával), és nincs bizonyíték hemodinamikailag szignifikáns perikardiális folyadékgyülemre, amelyet echocardiogram alapján határoztak meg a kezelési protokoll kezdetétől számított 4 héten belül.
• A betegek nem szedhetnek kortikoszteroidokat napi 5 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban az aferézis előtt 14 napig és a kondicionáló kemoterápiás kezelést megelőző 14 napig.
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük endotracheális intubációra, mechanikus lélegeztetésre, dialízisre, kardiopulmonális újraélesztésre (CPR) és elektromos defibrillációra. A betegeknek hajlandónak kell lenniük vazopresszor gyógyszerekre és minden egyéb szokásos intenzív osztályos beavatkozásra. Minden élő végrendeletet módosítani kell, hogy lehetővé tegye ezeket a beavatkozásokat, különben a beteg nem lesz jogosult erre.

• Azok a betegek, akiket más, genetikailag módosított T-sejtekkel kezeltek az Országos Egészségügyi Intézetben (NIH), potenciálisan jogosultak az alábbi feltételek mellett:

  • Legalább 6 hónap telt el a páciens által kapott utolsó genetikailag módosított T-sejt-terápia óta, és nincs bizonyíték replikáció-kompetens retrovírusokra (bizonyítékot kell szolgáltatni a korábbi NIH génterápiás protokoll fővizsgálójától) és továbbra is genetikailag módosított A T-sejtek nem mutathatók ki a beteg vérében (bizonyítékot az előzetes NIH génterápiás protokoll fővizsgálójának kell szolgáltatnia).

További bevonási kritériumok, amelyek csak a korábban allogén transzplantáción átesett betegekre vonatkoznak:

• A címzetteknek 9/10 vagy 10/10 HLA-egyeztethető testvér allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt, vagy 9/10 vagy 10/10 HLA-egyeztethető független donor (URD) ​​allo-HSCT-t kell kapniuk egy alkalmas CD30+ limfómához.
• Donor T-sejt beültetés allo-hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után (>90% donor kimérizmus a T-sejt-kompartmentben).
• A betegeknek legalább 90 nappal a transzplantáció után kell lenniük.
• A betegeknek minden szisztémás immunszuppresszív gyógyszert, beleértve a napi 5 mg-nál nagyobb dózisú prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidokat is, legalább 28 nappal a graft versus host betegség kezelésére adva, és az immunszuppresszív gyógyszerektől távol kell maradniuk a felvétel alatt. a protokollon. A betegek az aferézis és a kemoterápia megkezdése előtt 14 napig semmilyen szisztémás szteroidot nem szedhetnek 5 mg/nap prednizonnál vagy azzal egyenértékű dózisban. A bőrre alkalmazott helyi kortikoszteroid készítmények, például oldatok, krémek és kenőcsök megengedettek. Az inhalációs kortikoszteroidok és a kortikoszteroid szemcseppek megengedettek.
• Korábbi donor limfocita infúziók (DLI-k) nem szükségesek.
• Vagy nincs bizonyíték a graft versus host-ra (GVHD), vagy minimális klinikai bizonyíték az akut GVHD-re és krónikus GVHD-re, miközben legalább 28 napig nem részesült szisztémás immunszuppresszív kezelésben. Az akut GVHD minimális klinikai bizonyítéka 0-tól I-ig terjedő akut GVHD-ként definiálva 109 A krónikus GVHD minimális bizonyítéka enyhe, globális pontszámú krónikus GVHD (a 2005-ös NIH konszenzusprojekt meghatározása szerint) vagy nincs krónikus GVHD .107 Azok az alanyok, akiknek a betegsége I. stádiumú akut GVHD-re vagy enyhe globális pontszámú krónikus GVHD-re van beállítva helyi, helyi bőr szteroidokkal, jogosultak a felvételre.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• A Hodgkin limfómában szenvedő betegek már nem vehetnek részt a részvételben (a G módosítástól, a jegyzőkönyv verziója: 2019.08.12.).
• Azok a betegek, akik sürgős kezelést igényelnek a tumor tömeghatása vagy a gerincvelő-kompresszió miatt.
• Azok a betegek, akiknek limfóma tömege 10,0 cm vagy nagyobb a leghosszabb átmérőjű, nem vehetők igénybe.
• Aktív hemolitikus anémiában szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akik jelenleg az aszpirintől eltérő szisztémás véralvadásgátló gyógyszert szednek, nem vehetők igénybe.
• Azok a betegek, akiknek limfómájukon kívül másodlagos rosszindulatú daganata is van, nem jogosultak, ha a második rosszindulatú daganat kezelést igényelt (beleértve a fenntartó terápiát is) az elmúlt 4 évben, vagy nincs teljes remisszióban. E kritérium alól két kivétel van:

sikeresen kezelték a nem áttétes bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát.

• Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak a preparatív kemoterápia magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt. Fogamzóképes korú nőnek minősül minden nő, kivéve azokat a nőket, akik posztmenopauzás vagy méheltávolításon estek át. Posztmenopauzásnak minősülnek azok az 55 év feletti nők, akiknek legalább 1 éve nem volt menstruációja.
• Aktív, kontrollálatlan szisztémás fertőzések (a definíció szerint lázat okozó fertőzések és olyan fertőzések, amelyek intravénás antibiotikumot igényelnek, ha az intravénás antibiotikumot 72 óránál rövidebb ideig alkalmazzák); a szív- és érrendszeri, légúti, endokrin, vese-, gasztrointesztinális, húgyúti vagy immunrendszer aktív véralvadási rendellenességei vagy egyéb jelentős kontrollálatlan egészségügyi megbetegedések; szívizominfarktus anamnézisében; idiopátiás kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció az elmúlt 12 hónapban, vagy kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció (VT/VF), amely VT/VF kockázati tényezőkkel (például QT-megnyúlás és kardiomiopátia) társult; aktív szívritmuszavarok (Az aktív pitvarfibrilláció nem megengedett, de a megoldott pitvarfibrilláció megengedett.); aktív obstruktív vagy restriktív tüdőbetegség; vagy aktív autoimmun betegségek, például rheumatoid arthritis.
• A betegeket nem látják szűrővizsgálatra, illetve nem írják fel a protokollra, ha a szűrési időpontot vagy a protokollfelvétel időpontját megelőző 7 napon belül kórházba kerültek.
• Az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség), kivéve, ha az immunhiányt allogén őssejt-transzplantációval gyógyították.
• Szisztémás kortikoszteroid terápia napi 5 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban nem megengedett a szükséges leukaferézis vagy a kondicionáló kemoterápia megkezdése előtt 14 napon belül. Kortikoszteroid krémek, kenőcsök és szemcseppek megengedettek.
• Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció az anamnézisben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
• A jelenlegi központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganatos érintettségben szenvedő betegek (akár képalkotó, akár agy-gerincvelői folyadék érintettsége vagy biopsziával igazolt).
• Jelenleg véralvadásgátlót szedő betegek.