Células T que expressam um receptor de antígeno quimérico anti-CD30 totalmente humano para o tratamento de linfomas que expressam CD30

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Critérios de Malignidade:

• Os pacientes devem ter linfoma anaplásico de grandes células, linfoma angioimunoblástico de células T, linfoma periférico de células T sem outra especificação, linfoma difuso de grandes células B sem outra especificação, linfoma primário de células B do mediastino, linfoma de zona cinzenta, células T associadas a enteropatia linfoma, ou matador natural extranodal (NK)/linfoma de células T, tipo nasal
• A expressão clara de TNFRSF8 (CD30) deve ser detectada em 75% ou mais das células malignas da medula óssea ou da massa de linfoma por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica. A malignidade do paciente precisará ser avaliada quanto à expressão de CD30 por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica realizada no National Institutes of Health (NIH). Se as seções de medula óssea ou linfoma não coradas e embebidas em parafina estiverem disponíveis de biópsias anteriores, elas podem ser usadas para determinar a expressão de CD30 por imuno-histoquímica; caso contrário, os pacientes precisarão ir ao NIH para uma biópsia para determinar a expressão de CD30. A amostra para expressão de CD30 pode vir de uma biópsia obtida a qualquer momento antes da inscrição, a menos que o paciente tenha recebido um anticorpo monoclonal anti-CD30 anterior, caso em que a amostra deve vir de uma biópsia após a conclusão do teste monoclonal anti-CD30 mais recente tratamento com anticorpos.
• Pacientes elegíveis com linfoma difuso de grandes células B ou linfoma mediastinal primário de células B devem ter recebido 2 regimes de tratamento anteriores, pelo menos 1 dos quais incluiu uma antraciclina e um anticorpo monoclonal anti-antígeno de linfócito B CD20 (CD20).
• Os pacientes devem ter malignidade mensurável, conforme definido por pelo menos um dos critérios abaixo.
• A massa do linfoma mensurável (mínimo de 1,5 cm no maior diâmetro) por tomografia computadorizada (TC) é necessária, a menos que o linfoma da medula óssea seja detectável.
• Para que uma massa de linfoma seja considerada uma malignidade mensurável, ela deve ter atividade metabólica anormalmente aumentada quando avaliada por tomografia por emissão de pósitrons (PET).
• Para linfoma com envolvimento apenas da medula óssea, nenhuma massa é necessária, mas se uma massa não estiver presente, a malignidade da medula óssea deve ser detectada por citometria de fluxo.

Outros critérios de inclusão:

• Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 73 anos.
• Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Saturação de oxigênio no ar ambiente de 92% ou mais
• Pacientes do sexo masculino e devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro meses após a infusão final de células CAR T. Pacientes na pré-menopausa (pacientes do sexo feminino que tiveram um período menstrual no último ano) devem estar dispostas a praticar o controle de natalidade desde o momento da inscrição e por um ano após a infusão final de células CAR T.
• Soronegativo para anticorpos anti-HIV. (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, respondem menos ao tratamento experimental e são mais suscetíveis a suas toxicidades.)
• Soronegativo para vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1).
• Negativo para antígeno de superfície da hepatite B. Testes positivos para hepatite B podem ser avaliados posteriormente por testes confirmatórios; e se os testes confirmatórios forem negativos, o paciente pode ser inscrito.
• Soronegativo para anticorpos da hepatite C, a menos que o antígeno seja negativo. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, os pacientes devem ser testados quanto à presença de ácido ribonucleico (RNA) por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) e serem negativos para RNA de hepatite C (HCV) para serem inscritos.
• Um paciente com história prévia de hepatite B ou história prévia de hepatite C pode participar, desde que a hepatite viral do paciente tenha sido tratada e o paciente não tenha ácido desoxirribonucléico (DNA) ou RNA do HCV detectáveis ​​para hepatite B (HBV). .
• No momento da inscrição no protocolo, o paciente deve ser negativo para citomegalovírus (CMV) por teste de anticorpos ou por PCR. Em caso de desacordo entre esses 2 testes de CMV, os testes serão repetidos e o Departamento de Medicina Laboratorial consultado.
• Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim ou outros fatores de crescimento.
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 55.000/mm^3
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dl. O suporte transfusional é permitido.
• Menos de 5% de células malignas nos leucócitos do sangue periférico
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) séricas menores ou iguais a 3 vezes o limite superior do normal institucional, a menos que seja demonstrado envolvimento hepático por malignidade.
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dL.
• Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dl.
• Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica prévia antes da aférese e antes do início da quimioterapia (incluindo corticosteroides sistêmicos em doses superiores a prednisona 5 mg/dia ou doses equivalentes de corticosteroides). Como este protocolo requer a coleta de células sanguíneas autólogas por leucaférese para preparar células CAR T, a terapia antimaligna sistêmica, incluindo a terapia com corticosteroides sistêmicos em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de corticosteroides, não é permitida nos 14 dias anteriores à a necessária leucaférese. NOTA: Devido à longa meia-vida e potencial para afetar as células CAR T, 30 dias devem decorrer a partir do momento da administração da proteína anti-morte celular programada 1 (PD-1) ou anti-ligante de morte programada 1 (PD -L1) anticorpos ou outros agentes que, na opinião do PI, podem estimular a atividade imune e a infusão de células CAR T.
• Fração de ejeção cardíaca normal (maior ou igual a 50% por ecocardiografia) e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo conforme determinado por ecocardiograma dentro de 4 semanas após o início do protocolo de tratamento.
• Os pacientes não devem tomar corticosteroides em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou equivalente por 14 dias antes da aférese e por 14 dias antes do regime de quimioterapia condicionante.
• Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a intubação endotraqueal, ventilação mecânica, diálise, ressuscitação cardiopulmonar (RCP) e desfibrilação elétrica. Os pacientes devem estar dispostos a receber drogas vasopressoras e todas as outras intervenções padrão da unidade de terapia intensiva. Qualquer testamento em vida deve ser alterado para permitir essas intervenções, ou o paciente não será elegível.

• Os pacientes que foram tratados com outros protocolos de células T geneticamente modificadas apenas nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) são potencialmente elegíveis sob estas condições:

  • Pelo menos 6 meses se passaram desde a última terapia de células T geneticamente modificada que o paciente recebeu e não há evidência de retrovírus competentes para replicação (evidência deve ser fornecida a partir do protocolo de terapia genética anterior do NIH, investigador principal) e persistência de vírus geneticamente modificados As células T não são detectáveis ​​no sangue do paciente (a evidência deve ser fornecida pelo investigador principal do protocolo de terapia genética do NIH).

Critérios de inclusão adicionais pertinentes apenas para pacientes com transplante alogênico prévio:

• Os receptores devem ter recebido um transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas de irmão HLA compatível 9/10 ou 10/10 ou um doador não aparentado (URD) ​​HLA compatível 9/10 ou 10/10 alo-HSCT para um linfoma CD30+ elegível.
• Enxerto de células T do doador após transplante de células-tronco alo-hematopoiéticas (HSCT) (> 90% de quimerismo do doador do compartimento de células T).
• Os pacientes devem ter pelo menos 90 dias de pós-transplante.
• Os pacientes devem interromper todos os medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo corticosteróides em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou equivalente, se administrados para tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro, por pelo menos 28 dias antes da inscrição no protocolo e devem permanecer sem medicamentos imunossupressores enquanto inscritos no protocolo. Os pacientes não devem tomar nenhum esteróide sistêmico em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou equivalente por 14 dias antes da aférese e início da quimioterapia. Preparações tópicas de corticosteroides aplicadas à pele, como soluções, cremes e pomadas, são permitidas. Corticosteroides inalatórios são permitidos e colírios de corticosteroides são permitidos.
• Infusões prévias de linfócitos de doadores (DLIs) não são necessárias.
• Nenhuma evidência de enxerto versus hospedeiro (GVHD) ou evidência clínica mínima de GVHD aguda e GVHD crônica enquanto estiver fora da terapia imunossupressora sistêmica por pelo menos 28 dias. Evidência clínica mínima de DECH aguda definida como DECH aguda de grau 0 a I 109 A evidência mínima de DECH crônica é definida como DECH crônica de pontuação global leve (conforme definido pelo projeto de consenso do NIH de 2005) ou sem DECH crônica.107 Indivíduos com doença controlada para GVHD aguda estágio I ou para GVHD crônica de escore global leve com esteróides cutâneos tópicos locais serão elegíveis para inscrição.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes com linfoma de Hodgkin não são mais elegíveis para participação (a partir da emenda G, versão do protocolo: 12/08/2019).
• Pacientes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Pacientes com massas de linfoma de 10,0 cm ou mais no maior diâmetro não serão elegíveis.
• Pacientes com anemia hemolítica ativa.
• Os pacientes que estão atualmente tomando algum medicamento para anticoagulação sistêmica além da aspirina não serão elegíveis.
• Pacientes com segunda malignidade além de seu linfoma não são elegíveis se a segunda malignidade tiver exigido tratamento (incluindo terapia de manutenção) nos últimos 4 anos ou não estiver em remissão completa. Há duas exceções a este critério:

carcinoma basocelular ou espinocelular não metastático tratado com sucesso.

• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres, exceto mulheres na pós-menopausa ou que fizeram histerectomia. A pós-menopausa será definida como mulheres com mais de 55 anos que não tiveram um período menstrual em pelo menos 1 ano.
• Infecções sistêmicas ativas não controladas (definidas como infecções que causam febre e infecções que requerem antibióticos intravenosos quando os antibióticos intravenosos foram administrados por menos de 72 horas); distúrbios de coagulação ativos ou outras doenças médicas importantes não controladas do sistema cardiovascular, respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário ou imunológico; história de infarto do miocárdio; história de taquicardia ventricular idiopática ou fibrilação ventricular nos últimos 12 meses ou história de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular (TV/FV) associada a fatores de risco de TV/FV (por exemplo, prolongamento do intervalo QT e cardiomiopatia); arritmias cardíacas ativas (fibrilação atrial ativa não é permitida, mas fibrilação atrial resolvida é permitida); doença pulmonar obstrutiva ou restritiva ativa; ou doenças autoimunes ativas, como artrite reumatóide.
• Os pacientes não serão vistos para consultas de triagem ou inscritos no protocolo se tiverem sido hospitalizados nos 7 dias anteriores à consulta de triagem ou à data de inscrição no protocolo.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa), a menos que a imunodeficiência tenha sido curada por transplante alogênico de células-tronco.
• A corticoterapia sistêmica em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente não é permitida nos 14 dias anteriores à leucaférese necessária ou ao início do regime de quimioterapia condicionante. Cremes, pomadas e colírios com corticosteroides são permitidos.
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• Pacientes com envolvimento atual do sistema nervoso central (SNC) por malignidade (seja por imagem ou envolvimento do líquido cefalorraquidiano ou comprovado por biópsia).
• Pacientes atualmente tomando anticoagulantes.