T-Zellen, die einen vollständig humanen chimären Anti-CD30-Antigenrezeptor zur Behandlung von CD30-exprimierenden Lymphomen exprimieren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Malignitätskriterien:

• Die Patienten müssen ein anaplastisches großzelliges Lymphom, angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom, peripheres T-Zell-Lymphom nicht anders angegeben, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom nicht anders angegeben, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, Grauzonen-Lymphom, Enteropathie-assoziiertes T-Zell haben Lymphom oder extranodales natürliches Killer (NK)/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ
• Eine eindeutige TNFRSF8 (CD30)-Expression muss bei 75 % oder mehr der malignen Zellen entweder aus dem Knochenmark oder der Lymphommasse durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie nachgewiesen werden. Die Bösartigkeit des Patienten muss mittels Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie, die an den National Institutes of Health (NIH) durchgeführt wird, auf CD30-Expression untersucht werden. Wenn ungefärbte, in Paraffin eingebettete Knochenmark- oder Lymphomschnitte aus früheren Biopsien verfügbar sind, können diese verwendet werden, um die CD30-Expression durch Immunhistochemie zu bestimmen; Andernfalls müssen die Patienten für eine Biopsie zur Bestimmung der CD30-Expression zum NIH kommen. Die Probe für die CD30-Expression kann aus einer Biopsie stammen, die zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Registrierung entnommen wurde, es sei denn, der Patient hat zuvor einen monoklonalen Anti-CD30-Antikörper erhalten. In diesem Fall muss die Probe aus einer Biopsie nach Abschluss des letzten monoklonalen Anti-CD30-Antikörpers stammen Antikörperbehandlung.
• Geeignete Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom oder primär mediastinalem B-Zell-Lymphom müssen 2 vorherige Behandlungsschemata erhalten haben, von denen mindestens 1 ein Anthracyclin und einen monoklonalen Anti-B-Lymphozyten-Antigen CD20 (CD20)-Antikörper umfasste.
• Die Patienten müssen eine messbare Malignität aufweisen, wie sie durch mindestens eines der nachstehenden Kriterien definiert ist.
• Eine durch Computertomographie (CT) messbare Lymphommasse (mindestens 1,5 cm im größten Durchmesser) ist erforderlich, es sei denn, es ist ein Knochenmarklymphom nachweisbar.
• Damit eine Lymphommasse als messbare Malignität gilt, muss sie eine abnormal erhöhte Stoffwechselaktivität aufweisen, wenn sie durch einen Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan beurteilt wird.
• Bei Lymphomen mit nur Knochenmarkbeteiligung ist keine Raumforderung erforderlich, aber wenn keine Raumforderung vorhanden ist, muss eine Malignität des Knochenmarks durch Durchflusszytometrie nachweisbar sein.

Weitere Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt und kleiner oder gleich 73 Jahre.
• Kann die Einwilligungserklärung verstehen und unterschreiben.
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Sauerstoffsättigung der Raumluft von 92 % oder mehr
• Männliche Patienten müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach der letzten CAR-T-Zell-Infusion Empfängnisverhütung zu praktizieren. Prämenopausale Patientinnen (weibliche Patientinnen, die innerhalb des letzten Jahres eine Menstruation hatten) müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Registrierung und für ein Jahr nach der letzten CAR-T-Zellinfusion Empfängnisverhütung zu praktizieren.
• Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz aufweisen und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
• Seronegativ für das humane T-Zell-lymphotrope Virus Typ 1 (HTLV-1).
• Negativ für Hepatitis-B-Oberflächenantigen. Positive Hepatitis-B-Tests können durch Bestätigungstests weiter ausgewertet werden; und wenn die Bestätigungstests negativ sind, kann der Patient aufgenommen werden.
• Seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper, es sei denn Antigen-negativ. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, müssen die Patienten auf das Vorhandensein von Ribonukleinsäure (RNA) durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) getestet werden und Hepatitis-C (HCV)-RNA-negativ sein, um aufgenommen zu werden.
• Ein Patient mit einer Vorgeschichte von Hepatitis B oder einer Vorgeschichte von Hepatitis C kann teilnehmen, solange die Virushepatitis des Patienten behandelt wurde und der Patient keine nachweisbare Hepatitis B (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) oder HCV-RNA hat .
• Zum Zeitpunkt der Protokollaufnahme sollte der Patient durch Antikörpertests oder PCR negativ auf Cytomegalovirus (CMV) sein. Bei Meinungsverschiedenheiten zwischen diesen 2 CMV-Tests werden die Tests wiederholt und die Abteilung für Labormedizin konsultiert.
• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm^3 ohne die Unterstützung von Filgrastim oder anderen Wachstumsfaktoren.
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 55.000/mm^3
• Hämoglobin größer als 8,0 g/dl. Transfusionsunterstützung ist erlaubt.
• Weniger als 5 % bösartige Zellen in den peripheren Blutleukozyten
• Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwertes, es sei denn, es wird eine Leberbeteiligung durch Malignität nachgewiesen.
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dL.
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl.
• Mindestens 14 Tage müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie vor der Apherese und vor Beginn der Chemotherapie vergangen sein (einschließlich systemischer Kortikosteroide in Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder den entsprechenden Kortikosteroiddosen). Da dieses Protokoll die Entnahme autologer Blutzellen durch Leukapherese erfordert, um CAR-T-Zellen zu präparieren, ist eine systemische Anti-Malignitätstherapie, einschließlich einer systemischen Kortikosteroidtherapie mit Dosen von mehr als 5 mg Prednison/Tag oder den entsprechenden Kortikosteroiddosen, innerhalb von 14 Tagen vor nicht erlaubt die erforderliche Leukapherese. HINWEIS: Aufgrund der langen Halbwertszeit und des Potenzials, CAR-T-Zellen zu beeinflussen, müssen 30 Tage ab dem Zeitpunkt der Verabreichung von Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) oder Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD) vergehen -L1) Antikörper oder andere Mittel, die nach Meinung des PI die Immunaktivität und die Infusion von CAR-T-Zellen stimulieren können.
• Normale kardiale Ejektionsfraktion (größer oder gleich 50 % laut Echokardiographie) und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Behandlungsprotokolls festgestellt.
• Die Patienten dürfen 14 Tage vor der Apherese und 14 Tage vor der konditionierenden Chemotherapie keine Kortikosteroide in Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder dem Äquivalent einnehmen.
• Die Patienten müssen bereit sein, sich einer endotrachealen Intubation, einer mechanischen Beatmung, einer Dialyse, einer Herz-Lungen-Wiederbelebung (CPR) und einer elektrischen Defibrillation zu unterziehen. Die Patienten müssen bereit sein, Vasopressoren und alle anderen Standardinterventionen auf der Intensivstation zu erhalten. Jede Patientenverfügung muss geändert werden, um diese Eingriffe zu ermöglichen, oder der Patient ist nicht berechtigt.

• Patienten, die nach anderen Protokollen mit genetisch modifizierten T-Zellen nur an den National Institutes of Health (NIH) behandelt wurden, sind möglicherweise unter diesen Bedingungen förderfähig:

  • Seit der letzten genetisch modifizierten T-Zell-Therapie, die der Patient erhielt, sind mindestens 6 Monate vergangen, und es gibt keine Hinweise auf replikationsfähige Retroviren (Nachweis muss aus einem früheren NIH-Gentherapieprotokoll, Hauptprüfarzt) und anhaltender genetischer Veränderung vorliegen T-Zellen sind im Blut des Patienten nicht nachweisbar (Nachweis muss durch den leitenden Prüfarzt des vorherigen NIH-Gentherapieprotokolls erbracht werden).

Zusätzliche Einschlusskriterien, die nur für Patienten mit vorheriger allogener Transplantation relevant sind:

• Die Empfänger müssen eine 9/10- oder 10/10-HLA-angepasste allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation von Geschwistern oder eine 9/10- oder 10/10-HLA-angepasste allo-HSCT eines nicht verwandten Spenders (URD) ​​für ein geeignetes CD30+-Lymphom erhalten haben.
• Transplantation von Spender-T-Zellen nach allohämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) (> 90 % Spender-Chimärismus des T-Zell-Kompartiments).
• Die Patienten müssen mindestens 90 Tage nach der Transplantation sein.
• Die Patienten müssen mindestens 28 Tage vor der Aufnahme in das Protokoll von allen systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich Kortikosteroiden in Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent, abgesetzt werden, wenn sie zur Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit verabreicht werden, und müssen während der Aufnahme keine immunsuppressiven Medikamente einnehmen auf dem Protokoll. Die Patienten dürfen 14 Tage vor der Apherese und dem Beginn der Chemotherapie überhaupt keine systemischen Steroide in Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent einnehmen. Topische Kortikosteroidpräparate zum Auftragen auf die Haut wie Lösungen, Cremes und Salben sind erlaubt. Inhalative Kortikosteroide sind erlaubt und Kortikosteroid-Augentropfen sind erlaubt.
• Vorherige Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLIs) sind nicht erforderlich.
• Entweder kein Nachweis von Graft-versus-Host (GVHD) oder minimaler klinischer Nachweis von akuter GVHD und chronischer GVHD während mindestens 28 Tagen ohne systemische immunsuppressive Therapie. Minimaler klinischer Hinweis auf akute GVHD definiert als akute GVHD Grad 0 bis I 109 Minimaler Hinweis auf chronische GVHD ist definiert als milde chronische GVHD mit globalem Score (wie vom NIH-Konsensprojekt 2005 definiert) oder keine chronische GVHD .107 Patienten mit einer Krankheit, die mit lokalen topischen kutanen Steroiden auf eine akute GVHD im Stadium I oder eine milde chronische GVHD mit globalem Score kontrolliert werden kann, kommen für die Aufnahme in Frage.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit Hodgkin-Lymphom sind nicht mehr teilnahmeberechtigt (Stand Änderung G, Protokollversion: 12.08.2019).
• Patienten, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression dringend eine Therapie benötigen.
• Patienten mit Lymphommassen mit einem längsten Durchmesser von 10,0 cm oder mehr sind nicht förderfähig.
• Patienten mit aktiver hämolytischer Anämie.
• Patienten, die derzeit andere Medikamente zur systemischen Antikoagulation als Aspirin einnehmen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit Zweitmalignomen zusätzlich zu ihrem Lymphom sind nicht förderfähig, wenn das Zweitmalignom innerhalb der letzten 4 Jahre behandelt werden musste (einschließlich Erhaltungstherapie) oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Von diesem Kriterium gibt es zwei Ausnahmen:

erfolgreich behandeltes nicht metastasiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.

• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen außer Frauen, die postmenopausal sind oder eine Hysterektomie hatten. Als postmenopausal gelten Frauen über 55, die seit mindestens einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Aktive unkontrollierte systemische Infektionen (definiert als Infektionen, die Fieber verursachen, und Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, wenn die intravenösen Antibiotika weniger als 72 Stunden verabreicht wurden); aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwere unkontrollierte medizinische Erkrankungen des kardiovaskulären, respiratorischen, endokrinen, renalen, gastrointestinalen, urogenitalen oder Immunsystems; Vorgeschichte von Myokardinfarkt; Vorgeschichte von idiopathischer ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern in den letzten 12 Monaten oder Vorgeschichte von ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern (VT/VF) in Verbindung mit VT/VF-Risikofaktoren (z. B. QT-Verlängerung und Kardiomyopathie); aktive Herzrhythmusstörungen (aktives Vorhofflimmern ist nicht erlaubt, aber aufgelöstes Vorhofflimmern ist erlaubt.); aktive obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung; oder aktive Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis.
• Patienten werden nicht zu Screening-Terminen gesehen oder in das Protokoll aufgenommen, wenn sie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Termin oder dem Datum der Protokollaufnahme ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit), es sei denn, die Immunschwäche wurde durch allogene Stammzelltransplantation geheilt.
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie mit Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder der entsprechenden Dosis ist innerhalb von 14 Tagen vor der erforderlichen Leukapherese oder dem Beginn der konditionierenden Chemotherapie nicht zulässig. Corticosteroid-Cremes, Salben und Augentropfen sind erlaubt.
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
• Patienten mit aktueller Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität (entweder durch Bildgebung oder Beteiligung der Zerebrospinalflüssigkeit oder durch Biopsie nachgewiesen).
• Patienten, die derzeit Antikoagulanzien einnehmen.