Cellule T che esprimono un recettore dell'antigene chimerico anti-CD30 completamente umano per il trattamento dei linfomi che esprimono CD30

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Criteri di malignità:

• I pazienti devono avere linfoma anaplastico a grandi cellule, linfoma angioimmunoblastico a cellule T, linfoma periferico a cellule T non altrimenti specificato, linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato, linfoma primitivo a cellule B del mediastino, linfoma della zona grigia, linfoma a cellule T associato a enteropatia linfoma, o natural killer (NK)/linfoma a cellule T extranodali, tipo nasale
• La chiara espressione di TNFRSF8 (CD30) deve essere rilevata sul 75% o più delle cellule maligne del midollo osseo o della massa di linfoma mediante citometria a flusso o immunoistochimica. La malignità del paziente dovrà essere valutata per l'espressione di CD30 mediante citometria a flusso o immunoistochimica eseguita presso il National Institutes of Health (NIH). Se da biopsie precedenti sono disponibili sezioni di midollo osseo o linfoma non colorate, incluse in paraffina, queste possono essere utilizzate per determinare l'espressione di CD30 mediante immunoistochimica; in caso contrario, i pazienti dovranno recarsi all'NIH per una biopsia per determinare l'espressione di CD30. Il campione per l'espressione di CD30 può provenire da una biopsia ottenuta in qualsiasi momento prima dell'arruolamento, a meno che il paziente non abbia ricevuto in precedenza un anticorpo monoclonale anti-CD30, nel qual caso il campione deve provenire da una biopsia successiva al completamento del test monoclonale anti-CD30 più recente trattamento anticorpale.
• I pazienti idonei con linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma primitivo a cellule B del mediastino devono aver ricevuto 2 regimi di trattamento precedenti, almeno 1 dei quali includeva un'antraciclina e un anticorpo monoclonale anti-B-linfocita CD20 (CD20).
• I pazienti devono avere un tumore maligno misurabile come definito da almeno uno dei criteri seguenti.
• È necessaria una massa di linfoma misurabile (minimo 1,5 cm nel diametro maggiore) mediante tomografia computerizzata (TC), a meno che non sia rilevabile un linfoma del midollo osseo.
• Affinché una massa di linfoma possa essere considerata una neoplasia misurabile, deve avere un'attività metabolica aumentata in modo anomalo quando valutata mediante tomografia a emissione di positroni (PET).
• Per il linfoma con coinvolgimento solo del midollo osseo, non è necessaria alcuna massa, ma se non è presente una massa, la neoplasia del midollo osseo deve essere rilevabile mediante citometria a flusso.

Altri criteri di inclusione:

• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 73 anni.
• In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
• Stato delle prestazioni cliniche dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Saturazione dell'ossigeno nell'aria ambiente del 92% o superiore
• Pazienti di sesso maschile e devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo l'infusione finale di cellule T CAR. Le pazienti in pre-menopausa (pazienti di sesso femminile che hanno avuto un periodo mestruale nell'ultimo anno) devono essere disposte a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento e per un anno dopo l'ultima infusione di cellule CAR T.
• Sieronegativo per anticorpi HIV. (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi sono meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
• Sieronegativo per il virus linfotropico delle cellule T umane di tipo 1 (HTLV-1).
• Negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B. I test positivi per l'epatite B possono essere ulteriormente valutati mediante test di conferma; e se i test di conferma sono negativi, il paziente può essere arruolato.
• Sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C a meno che non sia negativo per l'antigene. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, i pazienti devono essere testati per la presenza di acido ribonucleico (RNA) mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) ed essere negativi all'RNA dell'epatite C (HCV) per essere arruolati.
• Un paziente con una precedente storia di epatite B o una precedente storia di epatite C può partecipare, purché l'epatite virale del paziente sia stata trattata e il paziente non abbia acido desossiribonucleico (DNA) o HCV RNA rilevabile dell'epatite B (HBV) .
• Al momento dell'iscrizione al protocollo, il paziente deve risultare negativo al citomegalovirus (CMV) mediante test anticorpale o mediante PCR. In caso di disaccordo tra questi 2 test CMV, i test verranno ripetuti e verrà consultato il Dipartimento di Medicina di Laboratorio.
• Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim o altri fattori di crescita.
• Conta piastrinica maggiore o uguale a 55.000/mm^3
• Emoglobina superiore a 8,0 g/dl. È consentito il supporto trasfusionale.
• Meno del 5% di cellule maligne nei leucociti del sangue periferico
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) sieriche inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore del normale istituzionale a meno che non sia dimostrato coinvolgimento epatico dovuto a tumore maligno.
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,6 mg/dL.
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dl.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni da qualsiasi precedente terapia sistemica prima dell'aferesi e prima dell'inizio della chemioterapia (inclusi corticosteroidi sistemici a dosi superiori a prednisone 5 mg/die o dosi equivalenti di corticosteroidi). Poiché questo protocollo richiede la raccolta di cellule ematiche autologhe mediante leucaferesi al fine di preparare le cellule T CAR, la terapia antitumorale sistemica inclusa la terapia con corticosteroidi sistemici a dosi superiori a prednisone 5 mg/die o alle dosi equivalenti di corticosteroidi non è consentita nei 14 giorni precedenti la necessaria leucaferesi. NOTA: A causa della lunga emivita e della possibilità di influenzare le cellule CAR T, devono trascorrere 30 giorni dal momento della somministrazione della proteina 1 anti-morte cellulare programmata (PD-1) o del ligando anti-morte programmata 1 (PD -L1) anticorpi o altri agenti che a parere del PI possono stimolare l'attività immunitaria e l'infusione di CAR T-cells.
• - Frazione di eiezione cardiaca normale (superiore o uguale al 50% all'ecocardiografia) e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma entro 4 settimane dall'inizio del protocollo di trattamento.
• I pazienti non devono assumere corticosteroidi a dosi superiori a 5 mg/die di prednisone o equivalente per 14 giorni prima dell'aferesi e per 14 giorni prima del regime chemioterapico di condizionamento.
• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a intubazione endotracheale, ventilazione meccanica, dialisi, rianimazione cardiopolmonare (RCP) e defibrillazione elettrica. I pazienti devono essere disposti a ricevere farmaci vasopressori e tutti gli altri interventi standard in unità di terapia intensiva. Qualsiasi testamento biologico deve essere modificato per consentire questi interventi, altrimenti il ​​paziente non sarà idoneo.

• I pazienti che sono stati trattati con altri protocolli di cellule T geneticamente modificate solo presso il National Institutes of Health (NIH) sono potenzialmente idonei in queste condizioni:

  • Sono trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima terapia con cellule T geneticamente modificate che il paziente ha ricevuto e non ci sono prove di retrovirus competenti per la replicazione (la prova deve essere fornita dal precedente ricercatore principale del protocollo di terapia genica NIH) e persistenti virus geneticamente modificati Le cellule T non sono rilevabili nel sangue del paziente (la prova deve essere fornita dal precedente ricercatore principale del protocollo di terapia genica NIH).

Ulteriori criteri di inclusione pertinenti solo per i pazienti con precedente trapianto allogenico:

• I destinatari devono aver ricevuto un trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche di pari livello HLA 9/10 o 10/10 o un allo-HSCT da donatore non correlato (URD) ​​HLA corrispondente 9/10 o 10/10 per un linfoma CD30+ idoneo.
• Attecchimento di cellule T del donatore dopo trapianto di cellule staminali allo-ematopoietiche (HSCT) (> 90% di chimerismo del donatore del compartimento delle cellule T).
• I pazienti devono essere almeno 90 giorni dopo il trapianto.
• I pazienti devono sospendere tutti i farmaci immunosoppressori sistemici, inclusi i corticosteroidi a dosi superiori a 5 mg/die di prednisone o equivalente, se somministrati per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite, per almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nel protocollo e devono sospendere i farmaci immunosoppressori durante l'arruolamento sul protocollo. I pazienti non devono assumere steroidi sistemici a dosi superiori a 5 mg/die di prednisone o equivalenti nei 14 giorni precedenti l'aferesi e l'inizio della chemioterapia. Sono consentiti preparati topici a base di corticosteroidi applicati sulla pelle come soluzioni, creme e unguenti. Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria e sono consentiti colliri corticosteroidi.
• Non sono necessarie precedenti infusioni di linfociti da donatore (DLI).
• Nessuna evidenza di trapianto contro ospite (GVHD) o evidenza clinica minima di GVHD acuta e GVHD cronica durante l'interruzione della terapia immunosoppressiva sistemica per almeno 28 giorni. Evidenza clinica minima di GVHD acuta definita come GVHD acuta di grado da 0 a I 109 L'evidenza minima di GVHD cronica è definita come GVHD cronica con punteggio globale lieve (come definito dal progetto di consenso NIH del 2005) o assenza di GVHD cronica .107 Saranno idonei per l'arruolamento i soggetti con malattia controllata da GVHD acuta di stadio I o GVHD cronica con punteggio globale lieve con steroidi cutanei topici locali.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• I pazienti con linfoma di Hodgkin non possono più partecipare (a partire dall'emendamento G, versione del protocollo: 08/12/2019).
• Pazienti che richiedono una terapia urgente a causa degli effetti della massa tumorale o della compressione del midollo spinale.
• I pazienti con masse di linfoma di diametro maggiore di 10,0 cm o superiore non saranno idonei.
• Pazienti con anemia emolitica attiva.
• I pazienti che stanno attualmente assumendo farmaci per l'anticoagulazione sistemica diversi dall'aspirina non saranno idonei.
• I pazienti con secondo tumore maligno in aggiunta al loro linfoma non sono ammissibili se il secondo tumore maligno ha richiesto un trattamento (inclusa la terapia di mantenimento) negli ultimi 4 anni o non è in completa remissione. Ci sono due eccezioni a questo criterio:

carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo.

• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul bambino. Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne ad eccezione delle donne in postmenopausa o che hanno subito un intervento di isterectomia. In postmenopausa si intendono le donne di età superiore ai 55 anni che non hanno avuto un ciclo mestruale da almeno 1 anno.
• Infezioni sistemiche attive non controllate (definite come infezioni che causano febbre e infezioni che richiedono antibiotici per via endovenosa quando gli antibiotici per via endovenosa sono stati somministrati per meno di 72 ore); disturbi della coagulazione attiva o altre gravi malattie mediche non controllate del sistema cardiovascolare, respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genito-urinario o immunitario; storia di infarto del miocardio; anamnesi di tachicardia ventricolare idiopatica o fibrillazione ventricolare negli ultimi 12 mesi o anamnesi di tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare (TV/FV) associata a fattori di rischio di VT/FV (ad esempio, prolungamento dell'intervallo QT e cardiomiopatia); aritmie cardiache attive (la fibrillazione atriale attiva non è consentita, ma è consentita la fibrillazione atriale risolta); malattia polmonare ostruttiva o restrittiva attiva; o malattie autoimmuni attive come l'artrite reumatoide.
• I pazienti non saranno visitati per gli appuntamenti di screening o iscritti al protocollo se sono stati ricoverati nei 7 giorni precedenti l'appuntamento per lo screening o la data di iscrizione al protocollo.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave), a meno che l'immunodeficienza non sia stata curata mediante trapianto di cellule staminali allogeniche.
• La terapia con corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 5 mg/die di prednisone o la dose equivalente non è consentita nei 14 giorni precedenti la leucaferesi richiesta o l'inizio del regime chemioterapico di condizionamento. Sono consentiti creme, unguenti e colliri a base di corticosteroidi.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Pazienti con attuale coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) per tumore maligno (mediante imaging o coinvolgimento del liquido cerebrospinale o comprovato da biopsia).
• Pazienti che stanno attualmente assumendo anticoagulanti.