Т-клетки, экспрессирующие полностью человеческий химерный антигенный рецептор анти-CD30, для лечения CD30-экспрессирующих лимфом

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии злокачественности:

• Пациенты должны иметь анапластическую крупноклеточную лимфому, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, периферическую Т-клеточную лимфому, не уточненную иначе, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, не уточненную иначе, первичную медиастинальную В-клеточную лимфому, лимфому серой зоны, ассоциированную с энтеропатией Т-клеточную лимфому. лимфома или экстранодальная лимфома естественных киллеров (NK)/T-клеточная лимфома, назальный тип
• Чистая экспрессия TNFRSF8 (CD30) должна быть обнаружена на 75% или более злокачественных клеток либо из костного мозга, либо из массы лимфомы с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии. Злокачественное новообразование пациента необходимо будет оценить на экспрессию CD30 с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии, выполненных в Национальном институте здравоохранения (NIH). Если неокрашенные, залитые парафином срезы костного мозга или лимфомы доступны из предыдущих биопсий, их можно использовать для определения экспрессии CD30 с помощью иммуногистохимии; в противном случае пациентам необходимо будет обратиться в NIH для биопсии для определения экспрессии CD30. Образец для экспрессии CD30 может быть взят из биопсии, полученной в любое время до включения в исследование, если только пациент ранее не получил моноклональное антитело против CD30, и в этом случае образец должен быть получен из биопсии после завершения самого последнего моноклонального антитела против CD30. лечение антителами.
• Подходящие пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой или первичной медиастинальной В-клеточной лимфомой должны были пройти 2 предшествующих схемы лечения, по крайней мере 1 из которых включал антрациклин и моноклональное антитело против В-лимфоцитарного антигена CD20 (CD20).
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению злокачественное новообразование, определяемое по крайней мере одним из критериев, приведенных ниже.
• Масса лимфомы, поддающаяся измерению (минимум 1,5 см в наибольшем диаметре) с помощью компьютерной томографии (КТ), требуется, если не обнаруживается лимфома костного мозга.
• Чтобы образование лимфомы считалось измеримым злокачественным новообразованием, оно должно иметь аномально повышенную метаболическую активность при оценке с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
• Для лимфомы с поражением только костного мозга образование не требуется, но если образования нет, злокачественное новообразование костного мозга должно быть обнаружено с помощью проточной цитометрии.

Другие критерии включения:

• Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 73 лет.
• Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
• Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
• Насыщение воздуха кислородом в помещении 92% или выше
• Пациенты мужского пола должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после последней инфузии Т-клеток CAR. Пациентки в пременопаузе (пациенты женского пола, у которых были менструации в течение последнего года) должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в исследование и в течение одного года после последней инфузии CAR Т-клеток.
• Серонегативен на антитела к ВИЧ. (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь сниженную иммунную компетентность и, следовательно, менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
• Серонегативен в отношении Т-клеточного лимфотропного вируса человека типа 1 (HTLV-1).
• Отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита В. Положительные тесты на гепатит В можно дополнительно оценить с помощью подтверждающих тестов; и если подтверждающие тесты отрицательны, пациент может быть включен в исследование.
• Серонегативен на антитела к гепатиту С, за исключением антиген-отрицательных. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациенты должны быть проверены на наличие рибонуклеиновой кислоты (РНК) с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и иметь отрицательный результат на РНК гепатита С (ВГС), чтобы быть зачисленными.
• Пациент с предшествующим анамнезом гепатита В или предшествующим анамнезом гепатита С может участвовать, если вирусный гепатит пациента лечился, и у пациента нет обнаруживаемого вируса гепатита В (ВГВ), дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или РНК ВГС. .
• На момент включения в протокол пациент должен быть отрицательным на цитомегаловирус (ЦМВ) при тестировании на антитела или ПЦР. В случае разногласий между этими двумя тестами на ЦМВ, тесты будут повторены, и будет проведена консультация с отделом лабораторной медицины.
• Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мм^3 без поддержки филграстимом или другими факторами роста.
• Количество тромбоцитов больше или равно 55 000/мм^3
• Гемоглобин выше 8,0 г/дл. Допускается трансфузионная поддержка.
• Менее 5% злокачественных клеток в лейкоцитах периферической крови
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 3-кратному превышению верхней границы установленной нормы, если не продемонстрировано злокачественное поражение печени.
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл.
• Общий билирубин меньше или равен 2,0 мг/дл.
• С момента любой предыдущей системной терапии до афереза ​​и до начала химиотерапии должно пройти не менее 14 дней (включая системные кортикостероиды в дозах, превышающих преднизолон 5 мг/день или эквивалентные дозы кортикостероидов). Поскольку этот протокол требует сбора аутологичных клеток крови с помощью лейкафереза ​​для получения CAR Т-клеток, системная противораковая терапия, включая системную терапию кортикостероидами в дозах, превышающих 5 мг преднизолона в день, или эквивалентные дозы кортикостероидов, не допускается в течение 14 дней до необходимый лейкаферез. ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за длительного периода полураспада и потенциального воздействия на Т-клетки CAR должно пройти 30 дней с момента введения белка 1 против запрограммированной гибели клеток (PD-1) или лиганда против запрограммированной смерти 1 (PD -L1) антитела или другие агенты, которые, по мнению ИП, могут стимулировать иммунную активность и инфузию CAR Т-клеток.
• Нормальная фракция сердечного выброса (больше или равна 50% по данным эхокардиографии) и отсутствие признаков гемодинамически значимого перикардиального выпота по данным эхокардиограммы в течение 4 недель после начала лечения.
• Пациенты не должны принимать кортикостероиды в дозах, превышающих 5 мг/сут преднизолона или его эквивалента, в течение 14 дней до афереза ​​и в течение 14 дней до режима кондиционирующей химиотерапии.
• Пациенты должны быть готовы пройти эндотрахеальную интубацию, искусственную вентиляцию легких, диализ, сердечно-легочную реанимацию (СЛР) и электрическую дефибрилляцию. Пациенты должны быть готовы получать вазопрессорные препараты и все другие стандартные вмешательства отделения интенсивной терапии. Любое завещание должно быть изменено, чтобы разрешить эти вмешательства, иначе пациент не будет иметь права.

• Пациенты, которые лечились по другим протоколам генетически модифицированных Т-клеток только в Национальных институтах здравоохранения (NIH), потенциально подходят при следующих условиях:

  • Прошло не менее 6 месяцев с момента последней терапии генетически модифицированными Т-клетками, которую получил пациент, и нет никаких доказательств наличия способных к репликации ретровирусов (доказательства должны быть предоставлены из предыдущего протокола генной терапии NIH, ведущий исследователь) и персистирующих генетически модифицированных вирусов. Т-клетки не обнаруживаются в крови пациента (доказательства должны быть предоставлены предварительным главным исследователем протокола генной терапии NIH).

Дополнительные критерии включения, относящиеся только к пациентам с предшествующей аллогенной трансплантацией:

• Реципиенты должны были получить 9/10 или 10/10 HLA-совместимых аллогенных гемопоэтических гемопоэтических стволовых клеток родного брата или 9/10 или 10/10 HLA-совместимых алло-ТГСК неродственного донора (URD) ​​для подходящей лимфомы CD30+.
• Приживление донорских Т-клеток после трансплантации аллогематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (> 90% донорского химеризма Т-клеточного компартмента).
• Пациентам должно быть не менее 90 дней после трансплантации.
• Пациенты должны отказаться от всех системных иммуносупрессивных препаратов, включая кортикостероиды в дозах более 5 мг/день, преднизолон или его эквивалент, если они назначаются для лечения реакции «трансплантат против хозяина», в течение как минимум 28 дней до включения в протокол, и они должны не принимать иммунодепрессанты во время регистрации. на протокол. Пациенты не должны принимать какие-либо системные стероиды в дозах, превышающих 5 мг/сут преднизолона или его эквивалента, в течение 14 дней до афереза ​​и начала химиотерапии. Разрешены местные препараты кортикостероидов, наносимые на кожу, такие как растворы, кремы и мази. Разрешены ингаляционные кортикостероиды и кортикостероидные глазные капли.
• Предварительные инфузии донорских лимфоцитов (DLI) не нужны.
• Либо отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), либо минимальные клинические признаки острой РТПХ и хронической РТПХ при отсутствии системной иммуносупрессивной терапии в течение как минимум 28 дней. Минимальные клинические признаки острой РТПХ определяются как острая РТПХ от 0 до I степени109. Минимальные признаки хронической РТПХ определяются как умеренная хроническая РТПХ по общему баллу (в соответствии с определением консенсусного проекта NIH 2005 г.) или отсутствием хронической РТПХ .107 Субъекты с заболеванием, контролируемым до стадии I острой РТПХ или до легкой хронической РТПХ по общей шкале с помощью местных местных кожных стероидов, будут иметь право на участие.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты с лимфомой Ходжкина больше не имеют права на участие (начиная с поправки G, версия протокола: 12.08.2019).
• Пациенты, которым требуется неотложная терапия из-за массовых эффектов опухоли или компрессии спинного мозга.
• Пациенты с лимфомными образованиями размером 10,0 см и более в наибольшем диаметре не подходят.
• Пациенты с активной гемолитической анемией.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают какие-либо лекарства для системной антикоагулянтной терапии, кроме аспирина, не будут соответствовать критериям.
• Пациенты со вторым злокачественным новообразованием в дополнение к их лимфоме не имеют права, если второе злокачественное новообразование требовало лечения (включая поддерживающую терапию) в течение последних 4 лет или не находится в полной ремиссии. Из этого критерия есть два исключения:

успешно вылечить неметастатическую базально-клеточную или плоскоклеточную карциному кожи.

• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод или младенца. Женщины детородного возраста определяются как все женщины, кроме женщин в постменопаузе или женщин, перенесших гистерэктомию. Постменопауза будет определяться как женщина старше 55 лет, у которой не было менструального цикла в течение как минимум 1 года.
• Активные неконтролируемые системные инфекции (определяемые как инфекции, вызывающие лихорадку, и инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, когда внутривенные антибиотики вводились менее 72 часов); активные нарушения свертывания крови или другие серьезные неконтролируемые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, почечной, желудочно-кишечной, мочеполовой или иммунной систем; история инфаркта миокарда; идиопатическая желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков в анамнезе за последние 12 месяцев или желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков в анамнезе (ЖТ/ФЖ), связанные с факторами риска ЖТ/ФЖ (например, удлинение интервала QT и кардиомиопатия); активные сердечные аритмии (не допускается активная фибрилляция предсердий, но разрешается разрешенная фибрилляция предсердий); активное обструктивное или рестриктивное заболевание легких; или активные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.
• Пациентов не будут посещать для скрининговых назначений или регистрировать в протоколе, если они были госпитализированы в течение 7 дней до скринингового визита или даты включения в протокол.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит), если иммунодефицит не был вылечен с помощью аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Системная кортикостероидная терапия в дозах более 5 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы не допускается в течение 14 дней до необходимого лейкафереза ​​или начала режима кондиционирующей химиотерапии. Разрешены кортикостероидные кремы, мази и глазные капли.
• История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
• Пациенты с текущим поражением центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным новообразованием (по данным визуализации или вовлечения спинномозговой жидкости или подтвержденным биопсией).
• Пациенты, в настоящее время принимающие антикоагулянты.