Pembrolizumab con o sin radiación en pacientes con carcinoma adenoide quístico metastásico o recidivante

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener carcinoma quístico adenoide confirmado histológicamente con evidencia de enfermedad recurrente o metastásica no susceptible de cirugía o radioterapia potencialmente curativa.
• Los participantes deben tener al menos dos lesiones no basadas en el SNC medibles según RECIST v1.1. La radiación paliativa debe estar indicada para al menos una de estas lesiones, y esta lesión debe ser candidata para la radiación a una dosis de 30 Gy de radiación en 5 fracciones según lo considere un oncólogo de radiación tratante. Se recogerá documentación de volumen y línea de isodosis de prescripción. No se permite la reirradiación de una lesión previamente tratada. Una lesión debe estar en un lugar donde no se incorporará a los campos de radiación para que se pueda evaluar la respuesta sistémica. Sin embargo, se desaconseja encarecidamente la inclusión de pacientes con más de 10 lesiones medibles y todos los pacientes deben tener una esperanza de vida > 6 meses.
• Los participantes deben aceptar someterse a una biopsia de investigación, si el tumor es accesible de forma segura, al inicio y después de 2 ciclos de pembrolizumab. Los participantes pueden estar exentos si se ha recolectado tejido tumoral de archivo dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción en el estudio que el investigador principal considere apropiado/suficiente para el análisis en este protocolo. Se prefiere la biopsia de una lesión fuera del campo potencial de tratamiento de radiación para mantener la consistencia entre las cohortes.
• Los participantes deben tener tejido de archivo del tumor primario o metástasis disponible para estudios correlativos. Son aceptables un bloque de parafina o veinte portaobjetos sin teñir. Si veinte diapositivas no están disponibles, una cantidad menor puede ser aceptable después de discutirlo con el investigador principal.
• Terapia sistémica previa: deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde el final de la quimioterapia previa, los agentes biológicos (4 semanas para los regímenes que contienen anticuerpos monoclonales contra el cáncer) o cualquier fármaco en investigación, con una recuperación adecuada de la toxicidad relacionada con el tratamiento según la versión NCI CTCAE 4.0 grado ≤1 (o tolerable grado 2) o vuelta al valor inicial (excepto por alopecia o neuropatía). Se permite cualquier cantidad de terapias previas para el ACC recurrente/metastásico, con la excepción del tratamiento previo con inhibidores de la vía PD-1.
• Radioterapia previa: deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la radioterapia previa. El sitio anterior de radioterapia debe documentarse ya que este protocolo no permite la reirradiación del mismo sitio.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG (consulte el Apéndice A).
• Los participantes deben tener documentación de una lesión nueva o progresiva en un estudio de imágenes radiológicas realizado dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio (se permite la progresión de la enfermedad en cualquier intervalo) y/o síntomas nuevos o que empeoran relacionados con la enfermedad dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio. Esta evaluación la realiza el investigador tratante. No se requiere evidencia de progresión por criterios RECIST.
• Demostrar una función adecuada del órgano como se define en la Tabla 1, todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

Tabla 1 Sistema de valores de laboratorio de función de órgano adecuado Valor de laboratorio

• Hematológico

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)
• Renal
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​X límite superior normal (ULN) O ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional

• Hepático

  • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  • Albúmina >2,5 mg/dL

• Coagulación

  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT)
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o PTT esté dentro rango terapéutico de uso previsto de los anticoagulantes
• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Las mediciones basales del tumor deben documentarse a partir de las pruebas dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio. Otras pruebas que no sean de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los sujetos femeninos y masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, como se describe en la sección 5.6, antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de pembrolizumab. Se requiere anticoncepción desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad metastásica que incide sobre la médula espinal o que amenaza con comprimir la médula espinal. Son elegibles los pacientes que hayan tenido un tratamiento previo de la enfermedad con compresión de la médula con cirugía o radioterapia con evidencia clínica o radiográfica de respuesta o estabilidad.
• La fijación quirúrgica de la lesión ósea que se va a irradiar es necesaria y está indicada para proporcionar estabilidad mecánica.
• El participante tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no estén usando esteroides para los propósitos de tratar el edema inducido por metástasis cerebral durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica, debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Tratamiento previo con inhibidor de PD-1 o PD-L1
• No se permite la administración simultánea de otras terapias específicas contra el cáncer o agentes en investigación durante el curso de este estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad al pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Sujetos que están embarazadas o amamantando, o que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la inmunoterapia tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con inmunoterapia, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con este protocolo. Las mujeres que potencialmente podrían quedar embarazadas durante el tratamiento con este protocolo deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.