Pembrolizumab sugárkezeléssel vagy anélkül visszatérő vagy metasztatikus adenoid cisztás karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt adenoid cisztás karcinómával kell rendelkezniük, amely visszatérő vagy metasztatikus betegségre utal, amely nem alkalmas potenciálisan gyógyító műtétre vagy sugárkezelésre.
• A résztvevőknek legalább két RECIST v1.1 mérhető nem központi idegrendszeri lézióval kell rendelkezniük. Ezen elváltozások közül legalább egy esetében palliatív besugárzást kell jelezni, és ennek a léziónak a kezelő sugáronkológus megítélése szerint 5 frakción belüli 30 Gy dózisú sugárzásra jelöltnek kell lennie. A mennyiség és a vényköteles izodózsor dokumentációja összegyűjtésre kerül. A korábban kezelt elváltozás újbóli besugárzása nem megengedett. Az egyik léziónak olyan helyen kell lennie, ahol nem épül be a sugárzási mezőkbe, hogy a szisztémás válasz értékelhető legyen. A 10-nél több mérhető lézióval rendelkező betegek bevonása azonban erősen ellenjavallt, és minden beteg várható élettartamának 6 hónapnál hosszabbnak kell lennie.
• A résztvevőknek bele kell egyezniük, hogy kutatási biopszián esnek át, ha a daganat biztonságosan hozzáférhető, az alapvonalon és 2 pembrolizumab-ciklus után. A résztvevők mentesülhetnek, ha a vizsgálatba való felvételtől számított 12 hónapon belül olyan archív tumorszövetet gyűjtöttek, amelyet a vezető kutató megfelelőnek/elégségesnek ítél a jelen protokoll alapján történő elemzéshez. A lehetséges sugárkezelési területen kívüli elváltozás biopsziája előnyös a kohorszok közötti konzisztencia megőrzése érdekében.
• A résztvevőknek rendelkezniük kell az elsődleges daganatból származó archív szövetekkel vagy metasztázisokkal a korrelatív vizsgálatokhoz. Akár egy paraffinblokk, akár húsz festetlen tárgylemez elfogadható. Ha húsz dia nem áll rendelkezésre, a vezető kutatóval folytatott megbeszélést követően kisebb mennyiség is elfogadható.
• Korábbi szisztémás terápia: Legalább 2 hétnek el kell telnie az előző kemoterápia, biológiai szerek (4 hét a rákellenes monoklonális antitestet tartalmazó kezelések esetén) vagy bármely vizsgálati gyógyszerkészítmény befejezése óta, és a kezeléssel összefüggő toxicitás megfelelően helyreállt az NCI CTCAE verzióhoz képest. 4,0 fokozat ≤1 (vagy tolerálható 2. fokozat) vagy vissza a kiindulási értékre (kivéve alopecia vagy neuropathia). A visszatérő/metasztatikus ACC-re tetszőleges számú korábbi terápia megengedett, kivéve a korábbi PD-1 útvonal-gátlókkal végzett kezelést.
• Előzetes sugárkezelés: Legalább 3 hétnek el kell telnie a korábbi sugárkezeléstől. A sugárterápia korábbi helyét dokumentálni kell, mivel ugyanazon a helyen ismételt besugárzás nem megengedett ebben a protokollban.
• Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
• Az ECOG teljesítményskálán 0 vagy 1 teljesítményállapottal kell rendelkeznie (lásd az A függeléket).
• A résztvevőknek dokumentálniuk kell egy új vagy progresszív elváltozást a vizsgálatba való felvételt megelőző 12 hónapon belül elvégzett radiológiai képalkotó vizsgálaton (a betegség előrehaladása bármely intervallumon belül megengedett) és/vagy a betegséggel összefüggő új/rosszabb tünetekről a vizsgálatba való felvételt megelőző 12 hónapon belül. Ezt az értékelést a kezelő vizsgáló végzi. A RECIST kritériumok szerinti előrehaladást nem kell igazolni.
• Az 1. táblázatban meghatározott megfelelő szervműködést kell igazolni, a kezelés megkezdését követő 10 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni.

1. táblázat: Megfelelő szervi működés Laboratóriumi értékek Rendszer laboratóriumi értéke

• Hematológiai

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)
• Vese
• Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható a kreatinin vagy a CrCl helyett) ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY ≥60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek

• Máj

  • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
  • Albumin > 2,5 mg/dl

• Alvadás

  • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT)
  • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT ezen belül van az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartománya
• A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.
• A kiindulási tumorméréseket a vizsgálatból a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül dokumentálni kell. Az egyéb nem laboratóriumi vizsgálatokat a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül el kell végezni.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lenniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 7 napon belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú női és férfi alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az 5.6 pontban leírtak szerint a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a pembrolizumab beadása után 4 hónapig. Fogamzásgátlásra van szükség a vizsgálati gyógyszer első adagjától kezdődően a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.
• Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.
• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.

Kizárási kritériumok:

• Áttétes betegség, amely a gerincvelőt érinti, vagy gerincvelő-kompressziót fenyeget. Azok a betegek, akiknél korábban olyan betegséget kezeltek, amely a köldökzsinórnak ütközött műtéttel vagy sugárterápiával, klinikai vagy radiográfiai bizonyítékokkal a válaszreakció vagy stabilitás tekintetében.
• A besugárzandó csontsérülés műtéti rögzítése szükséges és javallt a mechanikai stabilitás biztosítása érdekében.
• A résztvevő aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal és/vagy karcinómás agyhártyagyulladással rendelkezik. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem használnak szteroidokat agyi metasztázisok által kiváltott ödéma kezelésére a kísérleti kezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt, rossz prognózisuk miatt, és mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Előzetes kezelés PD-1 vagy PD-L1 inhibitorral
• Más rákspecifikus terápia vagy vizsgálati szerek egyidejű alkalmazása a vizsgálat során nem megengedett.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• Allergiás reakciók vagy túlérzékenység a pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szemben.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
• Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Azok az alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy azt várják, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esnek vagy gyermeket szülnek, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert az immunterápia teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya immunterápiás kezelésének következtében, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezen protokoll szerint kezelik. Azoknak a nőknek, akik potenciálisan teherbe eshetnek az e protokoll szerinti kezelés alatt, hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására.
• Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
• Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.