Pembrolizumabe com ou sem radiação em pacientes com carcinoma adenoide cístico recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter carcinoma adenóide cístico confirmado histologicamente com evidência de doença recorrente ou metastática não passível de cirurgia potencialmente curativa ou radioterapia.
• Os participantes devem ter pelo menos duas lesões mensuráveis ​​não baseadas no SNC RECIST v1.1. A radiação paliativa deve ser indicada para pelo menos uma dessas lesões, e essa lesão deve ser candidata à radiação para uma dose de 30 Gy de radiação em 5 frações, conforme considerado por um radioterapeuta responsável pelo tratamento. A documentação do volume e linha de isodose de prescrição será coletada. A reirradiação de uma lesão previamente tratada não é permitida. Uma lesão deve estar em um local onde não será incorporada aos campos de radiação para que a resposta sistêmica possa ser avaliada. No entanto, a inclusão de pacientes com mais de 10 lesões mensuráveis ​​é fortemente desencorajada e todos os pacientes devem ter expectativa de vida > 6 meses.
• Os participantes devem concordar em se submeter a uma biópsia de pesquisa, se o tumor for acessível com segurança, no início e após 2 ciclos de pembrolizumabe. Os participantes podem ser isentos se o tecido tumoral de arquivo tiver sido coletado dentro de 12 meses da inscrição no estudo que o Investigador Principal considerar apropriado/suficiente para análise neste protocolo. A biópsia de uma lesão fora do campo potencial de tratamento com radiação é preferida para manter a consistência entre as coortes.
• Os participantes devem ter tecido de arquivo do tumor primário ou metástases disponíveis para estudos correlativos. Um bloco de parafina ou vinte lâminas não coradas são aceitáveis. Se vinte lâminas não estiverem disponíveis, uma quantidade menor pode ser aceitável após discussão com o Pesquisador Principal.
• Terapia sistêmica prévia: Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde o final da quimioterapia anterior, agentes biológicos (4 semanas para regimes contendo anticorpos monoclonais anticancerígenos) ou qualquer medicamento experimental, com recuperação adequada da toxicidade relacionada ao tratamento para a versão NCI CTCAE 4,0 grau ≤1 (ou grau tolerável 2) ou de volta à linha de base (exceto para alopecia ou neuropatia). Qualquer número de terapias anteriores para ACC recorrente/metastático é permitido, com exceção do tratamento anterior com inibidores da via PD-1.
• Radioterapia prévia: Pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde a radioterapia anterior. O local anterior da radioterapia deve ser documentado, pois a reirradiação do mesmo local não é permitida neste protocolo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Tenha um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG (consulte o Apêndice A).
• Os participantes devem ter a documentação de uma lesão nova ou progressiva em um estudo de imagem radiológica realizado dentro de 12 meses antes da inscrição no estudo (a progressão da doença em qualquer intervalo é permitida) e/ou sintomas relacionados à doença novos/agravados dentro de 12 meses antes da inscrição no estudo. Esta avaliação é realizada pelo investigador responsável pelo tratamento. Não é necessária evidência de progressão pelos critérios RECIST.
• Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 10 dias após o início do tratamento.

Tabela 1 Valores de laboratório de função de órgão adequados Sistema Valor de laboratório

• hematológica

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)
• Renal
• Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

• hepático

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
  • Albumina >2,5 mg/dL

• Coagulação

  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
• As medições basais do tumor devem ser documentadas a partir de testes dentro de 28 dias após a entrada no estudo. Outros testes não laboratoriais devem ser realizados dentro de 28 dias após a entrada no estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na seção 5.6, antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após o término da administração de pembrolizumabe. A contracepção é necessária começando com a primeira dose da medicação do estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.

Critério de exclusão:

• Doença metastática afetando a medula espinhal ou ameaçando a compressão da medula espinhal. Os pacientes que tiveram tratamento anterior da doença com impacto na medula com cirurgia ou radioterapia com evidência clínica ou radiográfica de resposta ou estabilidade são elegíveis.
• A fixação cirúrgica da lesão óssea a ser irradiada é necessária e indicada para dar estabilidade mecânica.
• O participante tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estejam usando esteróides para os propósitos de tratar edema induzido por metástase cerebral por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica, devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Tratamento prévio com inibidor de PD-1 ou PD-L1
• A administração concomitante de outras terapias específicas de câncer ou agentes em investigação durante o curso deste estudo não é permitida.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Histórico de reações alérgicas ou hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Indivíduos que estão grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a imunoterapia tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com imunoterapia, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com este protocolo. As mulheres que podem engravidar durante o tratamento com este protocolo devem estar dispostas a usar 2 métodos de contracepção.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.