Пембролизумаб с лучевой терапией или без нее у пациентов с рецидивирующей или метастатической аденоидно-кистозной карциномой

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную аденоидную кистозную карциному с признаками рецидивирующего или метастатического заболевания, не поддающегося потенциально излечивающей хирургии или лучевой терапии.
• У участников должно быть не менее двух поддающихся измерению поражений, не связанных с ЦНС, согласно RECIST v1.1. Паллиативное облучение должно быть показано хотя бы для одного из этих поражений, и это поражение должно быть кандидатом на облучение в дозе 30 Гр за 5 фракций, как считает лечащий онколог-радиолог. Будет собрана документация по объему и рецептурной линии изодозы. Повторное облучение ранее леченного очага не допускается. Одно поражение должно находиться в месте, где оно не будет включено в поля излучения, чтобы можно было оценить системный ответ. Однако включение пациентов с более чем 10 поддающимися измерению поражениями настоятельно не рекомендуется, и у всех пациентов ожидаемая продолжительность жизни должна быть > 6 месяцев.
• Участники должны согласиться пройти исследовательскую биопсию, если опухоль безопасно доступна, на исходном уровне и после 2 циклов пембролизумаба. Участники могут быть освобождены, если в течение 12 месяцев после включения в исследование была собрана архивная опухолевая ткань, которую главный исследователь сочтет подходящей/достаточной для анализа по данному протоколу. Предпочтительна биопсия очага за пределами потенциального поля лучевой терапии для обеспечения согласованности между когортами.
• Участники должны иметь архивную ткань первичной опухоли или метастазов, доступную для корреляционных исследований. Приемлемы парафиновый блок или двадцать неокрашенных предметных стекол. Если двадцать слайдов недоступны, меньшее количество может быть приемлемо после обсуждения с главным исследователем.
• Предыдущая системная терапия: должно пройти не менее 2 недель с момента окончания предшествующей химиотерапии, биологических агентов (4 недели для схем, содержащих противораковые моноклональные антитела) или любого исследуемого лекарственного препарата с адекватным восстановлением токсичности, связанной с лечением, в соответствии с версией NCI CTCAE. 4,0 степень ≤1 (или допустимая степень 2) или возврат к исходному уровню (за исключением алопеции или невропатии). Допускается любое количество предшествующих терапий рецидивирующего/метастатического ОКХ, за исключением предшествующего лечения ингибиторами пути PD-1.
• Предшествующая лучевая терапия: должно пройти не менее 3 недель после предшествующей лучевой терапии. Предшествующее место лучевой терапии должно быть задокументировано, так как повторное облучение того же места не допускается в этом протоколе.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG (см. Приложение A).
• Участники должны иметь документацию о новом или прогрессирующем поражении в рентгенологическом исследовании, проведенном в течение 12 месяцев до включения в исследование (допускается прогрессирование заболевания в течение любого интервала), и/или новые/ухудшающиеся симптомы, связанные с заболеванием, в течение 12 месяцев до включения в исследование. Эту оценку проводит лечащий исследователь. Доказательств прогрессирования по критериям RECIST не требуется.
• Демонстрация адекватной функции органов, как определено в таблице 1, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

Таблица 1 Адекватная функция органа Лабораторные показатели Система Лабораторное значение

• Гематологический

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)
• почечная
• Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения

• печеночный

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
  • Альбумин > 2,5 мг/дл

• Коагуляция

  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ)
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтический диапазон предполагаемого применения антикоагулянтов
• Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Исходные измерения опухоли должны быть задокументированы по результатам тестов в течение 28 дней после включения в исследование. Другие нелабораторные тесты должны быть выполнены в течение 28 дней после начала исследования.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского и мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, как указано в разделе 5.6, до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема пембролизумаба. Контрацепция необходима, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.
• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.

Критерий исключения:

• Метастатическое заболевание, поражающее спинной мозг или угрожающее сдавлением спинного мозга. Пациенты, у которых ранее проводилось лечение заболевания с ущемлением спинного мозга либо хирургическим путем, либо лучевой терапией с клиническими или рентгенологическими доказательствами ответа или стабильности, имеют право на участие.
• Хирургическая фиксация облучаемого участка кости необходима и показана для обеспечения механической стабильности.
• У участника были известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение по крайней мере четырех недель до первой дозы пробного лечения), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не используют стероиды для лечения. в целях лечения отека, вызванного метастазами в головной мозг, в течение по крайней мере 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности из-за его плохого прогноза и из-за того, что у него часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1
• Одновременное применение других специфических противоопухолевых препаратов или исследуемых препаратов в ходе данного исследования не допускается.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Аллергические реакции или гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Субъекты, которые беременны или кормят грудью, или ожидают зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита скрининга до 120 дней после последней дозы пробного лечения. Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что иммунотерапия может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери иммунотерапией, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится по этому протоколу. Женщины, которые потенциально могут забеременеть во время лечения по этому протоколу, должны быть готовы использовать 2 метода контрацепции.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.