Pembrolizumab avec ou sans rayonnement chez les patients atteints d'un carcinome adénoïde kystique récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un carcinome adénoïde kystique histologiquement confirmé avec des signes de maladie récurrente ou métastatique ne pouvant pas faire l'objet d'une chirurgie ou d'une radiothérapie potentiellement curative.
• Les participants doivent avoir au moins deux lésions RECIST v1.1 mesurables non basées sur le SNC. La radiothérapie palliative doit être indiquée pour au moins une de ces lésions, et cette lésion doit être candidate à une radiothérapie à une dose de 30 Gy de rayonnement sur 5 fractions, comme jugé par un radio-oncologue traitant. La documentation du volume et de la ligne isodose de prescription sera collectée. La ré-irradiation d'une lésion précédemment traitée n'est pas autorisée. Une lésion doit se trouver à un endroit où elle ne sera pas incorporée dans les champs de rayonnement afin que la réponse systémique puisse être évaluée. Cependant, l'inclusion de patients avec plus de 10 lésions mesurables est fortement déconseillée et tous les patients doivent avoir une espérance de vie > 6 mois.
• Les participants doivent accepter de subir une biopsie de recherche, si la tumeur est accessible en toute sécurité, au départ et après 2 cycles de pembrolizumab. Les participants peuvent être exemptés si des tissus tumoraux d'archives ont été collectés dans les 12 mois suivant l'inscription à l'étude que le chercheur principal juge appropriés/suffisants pour l'analyse sur ce protocole. La biopsie d'une lésion en dehors du champ potentiel de radiothérapie est préférable pour maintenir la cohérence entre les cohortes.
• Les participants doivent avoir des tissus d'archives de la tumeur primaire ou des métastases disponibles pour des études corrélatives. Un bloc de paraffine ou vingt lames non colorées sont acceptables. Si vingt lames ne sont pas disponibles, une quantité moindre peut être acceptable après discussion avec le chercheur principal.
• Traitement systémique antérieur : au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la fin d'une chimiothérapie antérieure, d'agents biologiques (4 semaines pour les schémas thérapeutiques contenant des anticorps monoclonaux anticancéreux) ou de tout produit médicamenteux expérimental, avec une récupération adéquate de la toxicité liée au traitement selon la version NCI CTCAE 4,0 grade ≤ 1 (ou grade 2 tolérable) ou retour à la ligne de base (sauf pour l'alopécie ou la neuropathie). N'importe quel nombre de traitements antérieurs pour l'ACC récurrent/métastatique est autorisé, à l'exception d'un traitement antérieur avec des inhibiteurs de la voie PD-1.
• Radiothérapie antérieure : Au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis la radiothérapie antérieure. Le site de radiothérapie antérieur doit être documenté car la réirradiation du même site n'est pas autorisée dans ce protocole.
• Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (voir l'annexe A).
• Les participants doivent avoir la documentation d'une lésion nouvelle ou progressive sur une étude d'imagerie radiologique réalisée dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude (la progression de la maladie sur n'importe quel intervalle est autorisée) et/ou des symptômes liés à la maladie nouvelle/aggravée dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude. Cette évaluation est réalisée par l'investigateur traitant. La preuve de la progression selon les critères RECIST n'est pas requise.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.

Tableau 1 Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate Valeur de laboratoire du système

• Hématologique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000 / mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
• Rénal
• Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl) ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel

• Hépatique

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
  • Albumine > 2,5 mg/dL

• Coagulation

  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT est dans gamme thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
• Les mesures tumorales de base doivent être documentées à partir de tests dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude. Les autres tests hors laboratoire doivent être effectués dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les sujets féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la rubrique 5.6, avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de pembrolizumab. La contraception est nécessaire en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.

Critère d'exclusion:

• Maladie métastatique affectant la moelle épinière ou menaçant la compression de la moelle épinière. Les patients qui ont déjà reçu un traitement de la maladie avec empiètement sur le cordon par chirurgie ou radiothérapie avec des preuves cliniques ou radiographiques de réponse ou de stabilité sont éligibles.
• La fixation chirurgicale de la lésion osseuse à irradier est nécessaire et indiquée pour assurer la stabilité mécanique.
• Le participant a des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai), qu'ils n'aient aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et qu'ils n'utilisent pas de stéroïdes pour dans le but de traiter l'œdème induit par les métastases cérébrales pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique, en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'elles développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1
• L'administration concomitante d'autres thérapies spécifiques au cancer ou d'agents expérimentaux au cours de cette étude n'est pas autorisée.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent, ou qui prévoient de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'immunothérapie peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par immunothérapie, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée selon ce protocole. Les femmes susceptibles de devenir enceintes pendant le traitement selon ce protocole doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.