Pembrolizumab con o senza radiazioni in pazienti con carcinoma adenoideo cistico ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un carcinoma adenoideo cistico confermato istologicamente con evidenza di malattia ricorrente o metastatica non suscettibile di intervento chirurgico o radioterapia potenzialmente curativo.
• I partecipanti devono avere almeno due lesioni non basate sul sistema nervoso centrale misurabili RECIST v1.1. Le radiazioni palliative devono essere indicate per almeno una di queste lesioni e questa lesione deve essere candidata per la radiazione a una dose di 30 Gy di radiazioni su 5 frazioni, come ritenuto da un radioterapista curante. Verrà raccolta la documentazione del volume e della linea di isodose di prescrizione. Non è consentita la re-irradiazione di una lesione precedentemente trattata. Una lesione deve trovarsi in una posizione in cui non sarà incorporata nei campi di radiazioni in modo da poter valutare la risposta sistemica. Tuttavia, l'inclusione di pazienti con più di 10 lesioni misurabili è fortemente sconsigliata e tutti i pazienti devono avere un'aspettativa di vita > 6 mesi.
• I partecipanti devono accettare di sottoporsi a una biopsia di ricerca, se il tumore è accessibile in sicurezza, al basale e dopo 2 cicli di pembrolizumab. I partecipanti possono essere esentati se il tessuto tumorale archiviato è stato raccolto entro 12 mesi dall'arruolamento nello studio che il Principal Investigator lo ritiene appropriato/sufficiente per l'analisi su questo protocollo. La biopsia di una lesione al di fuori del potenziale campo di radioterapia è preferibile per mantenere la coerenza tra le coorti.
• I partecipanti devono disporre di tessuto d'archivio del tumore primario o delle metastasi disponibili per gli studi correlati. Sono accettabili un blocco di paraffina o venti vetrini non colorati. Se non sono disponibili venti vetrini, una quantità inferiore può essere accettabile previa discussione con il ricercatore principale.
• Terapia sistemica precedente: devono essere trascorse almeno 2 settimane dalla fine della precedente chemioterapia, agenti biologici (4 settimane per i regimi contenenti anticorpi monoclonali anticancro) o qualsiasi farmaco sperimentale, con adeguato recupero della tossicità correlata al trattamento secondo la versione NCI CTCAE 4.0 grado ≤1 (o grado tollerabile 2) o ritorno al basale (ad eccezione di alopecia o neuropatia). È consentito qualsiasi numero di precedenti terapie per ACC ricorrente/metastatico, ad eccezione del precedente trattamento con inibitori della via PD-1.
• Radioterapia precedente: devono essere trascorse almeno 3 settimane dalla radioterapia precedente. Il precedente sito di radioterapia deve essere documentato poiché la reirradiazione dello stesso sito non è consentita in questo protocollo.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG (vedi Appendice A).
• I partecipanti devono avere la documentazione di una lesione nuova o progressiva su uno studio di imaging radiologico eseguito entro 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio (è consentita la progressione della malattia in qualsiasi intervallo) e/o sintomi correlati alla malattia nuovi/in peggioramento entro 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Questa valutazione viene eseguita dall'investigatore curante. Non è richiesta la prova della progressione secondo i criteri RECIST.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

Tabella 1 Valori di laboratorio della funzione organica adeguata Valore di laboratorio del sistema

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)
• Renale
• Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE ≥60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale

• Epatico

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
  • Albumina >2,5 mg/dL

• Coagulazione

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante purché PT o PTT rientri gamma terapeutica della destinazione d'uso degli anticoagulanti
• La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• Le misurazioni basali del tumore devono essere documentate dai test entro 28 giorni dall'ingresso nello studio. Altri test non di laboratorio devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, come indicato nella sezione 5.6, prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di pembrolizumab. La contraccezione è necessaria a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.

Criteri di esclusione:

• Malattia metastatica che colpisce il midollo spinale o minaccia la compressione del midollo spinale. Sono ammissibili i pazienti che hanno avuto un precedente trattamento della malattia con impatto sul midollo con chirurgia o radioterapia con evidenza clinica o radiografica di risposta o stabilità.
• La fissazione chirurgica della lesione ossea da irradiare è necessaria e indicata per fornire stabilità meccanica.
• - Il partecipante ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non stiano usando steroidi per allo scopo di trattare l'edema indotto da metastasi cerebrali per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica, a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Precedente trattamento con inibitore PD-1 o PD-L1
• Non è consentita la somministrazione concomitante di altre terapie specifiche per il cancro o agenti sperimentali durante il corso di questo studio.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• - Soggetti in gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'immunoterapia ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con immunoterapia, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata secondo questo protocollo. Le donne che potrebbero potenzialmente rimanere incinte durante il trattamento secondo questo protocollo devono essere disposte a utilizzare 2 metodi contraccettivi.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.