Pembrolizumab mit oder ohne Bestrahlung bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem adenoid-zystischem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes adenoidzystisches Karzinom mit Anzeichen einer rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung haben, die einer potenziell kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.
• Die Teilnehmer müssen mindestens zwei RECIST v1.1 messbare nicht-ZNS-basierte Läsionen haben. Palliative Bestrahlung muss für mindestens eine dieser Läsionen indiziert sein, und diese Läsion muss für eine Bestrahlung mit einer Strahlendosis von 30 Gy über 5 Fraktionen geeignet sein, wie von einem behandelnden Radioonkologen beurteilt. Die Dokumentation des Volumens und der verschreibungspflichtigen Isodosenlinie wird gesammelt. Eine erneute Bestrahlung einer zuvor behandelten Läsion ist nicht zulässig. Eine Läsion muss sich an einem Ort befinden, an dem sie nicht in die Strahlungsfelder einbezogen wird, damit die systemische Reaktion beurteilt werden kann. Es wird jedoch dringend davon abgeraten, Patienten mit mehr als 10 messbaren Läsionen einzuschließen, und alle Patienten müssen eine Lebenserwartung von > 6 Monaten haben.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, sich einer Forschungsbiopsie zu unterziehen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist, zu Studienbeginn und nach 2 Zyklen Pembrolizumab. Teilnehmer können davon ausgenommen werden, wenn innerhalb von 12 Monaten nach Aufnahme in die Studie archiviertes Tumorgewebe gesammelt wurde, das der Hauptprüfarzt für angemessen/ausreichend für die Analyse gemäß diesem Protokoll hält. Die Biopsie einer Läsion außerhalb des potenziellen Strahlenbehandlungsfelds wird bevorzugt, um die Konsistenz über Kohorten hinweg aufrechtzuerhalten.
• Die Teilnehmer müssen über archiviertes Gewebe des Primärtumors oder Metastasen für korrelative Studien verfügen. Entweder ein Paraffinblock oder zwanzig ungefärbte Objektträger sind akzeptabel. Wenn keine zwanzig Objektträger verfügbar sind, kann nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt eine geringere Menge akzeptiert werden.
• Vorherige systemische Therapie: Mindestens 2 Wochen müssen seit dem Ende der vorherigen Chemotherapie, biologischen Wirkstoffen (4 Wochen für Schemata mit monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpern) oder einem Prüfpräparat verstrichen sein, mit einer angemessenen Wiederherstellung der behandlungsbedingten Toxizität gemäß NCI CTCAE-Version 4,0 Grad ≤1 (oder tolerierbarer Grad 2) oder zurück zum Ausgangswert (außer Alopezie oder Neuropathie). Eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien für rezidivierendes/metastatisches ACC sind zulässig, mit Ausnahme einer vorherigen Behandlung mit Inhibitoren des PD-1-Signalwegs.
• Vorherige Strahlentherapie: Seit der vorherigen Strahlentherapie müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein. Die vorherige Strahlentherapiestelle muss dokumentiert werden, da eine erneute Bestrahlung derselben Stelle in diesem Protokoll nicht zulässig ist.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben (siehe Anhang A).
• Die Teilnehmer müssen eine Dokumentation einer neuen oder fortschreitenden Läsion in einer radiologischen Bildgebungsstudie haben, die innerhalb von 12 Monaten vor der Studieneinschreibung durchgeführt wurde (ein Fortschreiten der Krankheit über ein beliebiges Intervall ist zulässig) und/oder neue/sich verschlechternde krankheitsbedingte Symptome innerhalb von 12 Monaten vor der Studieneinschreibung. Diese Beurteilung erfolgt durch den behandelnden Prüfarzt. Ein Nachweis der Progression nach RECIST-Kriterien ist nicht erforderlich.
• Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie in Tabelle 1 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

Tabelle 1 Angemessene Organfunktions-Laborwerte System-Laborwert

• Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  • Blutplättchen ≥100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusions- oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)
• Nieren
• Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN

• Leber

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Albumin >2,5 mg/dl

• Gerinnung

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb liegt therapeutischer Anwendungsbereich von Antikoagulanzien
• Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Baseline-Tumormessungen müssen aus Tests innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt dokumentiert werden. Andere Nicht-Labortests müssen innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt durchgeführt werden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche und männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Pembrolizumab-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.6 beschrieben. Eine Empfängnisverhütung ist ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation erforderlich.
• Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Metastatische Erkrankung, die auf das Rückenmark einwirkt oder eine Kompression des Rückenmarks droht. Patienten, die zuvor eine Behandlung der Erkrankung mit Eingriffen in das Rückenmark entweder durch Operation oder Strahlentherapie mit klinischem oder röntgenologischem Nachweis des Ansprechens oder der Stabilität erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Die chirurgische Fixierung der zu bestrahlenden Knochenläsion ist erforderlich und indiziert, um mechanische Stabilität zu gewährleisten.
• Der Teilnehmer hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden keine Steroide für zum Zwecke der Behandlung von Hirnmetastasen-induzierten Ödemen für mindestens 7 Tage vor der Versuchsbehandlung. Diese Ausnahme schließt keine karzinomatöse Meningitis ein, die unabhängig von der klinischen Stabilität aufgrund ihrer schlechten Prognose ausgeschlossen wird und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickelt, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorbehandlung mit PD-1- oder PD-L1-Hemmern
• Die gleichzeitige Verabreichung anderer krebsspezifischer Therapien oder Prüfsubstanzen im Verlauf dieser Studie ist nicht erlaubt.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Probanden, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Immuntherapie das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit einer Immuntherapie ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter nach diesem Protokoll behandelt wird. Frauen, die während der Behandlung nach diesem Protokoll möglicherweise schwanger werden könnten, müssen bereit sein, 2 Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.