Pembrolizumab met of zonder bestraling bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd cystisch adenoïdcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigd adenoïdcystisch carcinoom hebben met tekenen van recidiverende of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor potentieel curatieve chirurgie of radiotherapie.
• Deelnemers moeten ten minste twee RECIST v1.1 meetbare niet-CZS-gebaseerde laesies hebben. Palliatieve bestraling moet geïndiceerd zijn voor ten minste één van deze laesies, en deze laesie moet in aanmerking komen voor bestraling tot een stralingsdosis van 30 Gy over 5 fracties, zoals beoordeeld door een behandelend radiotherapeut-oncoloog. Documentatie van het volume en de voorgeschreven isodoselijn zal worden verzameld. Herbestraling van een eerder behandelde laesie is niet toegestaan. Eén laesie moet zich op een locatie bevinden waar deze niet in de stralingsvelden wordt opgenomen, zodat de systemische respons kan worden beoordeeld. Het opnemen van patiënten met meer dan 10 meetbare laesies wordt echter sterk afgeraden en alle patiënten moeten een levensverwachting van > 6 maanden hebben.
• Deelnemers moeten ermee instemmen een onderzoeksbiopsie te ondergaan, als de tumor veilig toegankelijk is, bij baseline en na 2 cycli pembrolizumab. Deelnemers kunnen worden vrijgesteld als er binnen 12 maanden na inschrijving voor het onderzoek gearchiveerd tumorweefsel is verzameld dat de hoofdonderzoeker geschikt/voldoende acht voor analyse volgens dit protocol. Biopsie van een laesie buiten het potentiële stralingsbehandelingsveld heeft de voorkeur om consistentie tussen cohorten te behouden.
• Deelnemers moeten archiefmateriaal van de primaire tumor of metastasen beschikbaar hebben voor correlatieve onderzoeken. Ofwel een paraffineblok of twintig ongekleurde objectglaasjes zijn acceptabel. Als er geen twintig dia's beschikbaar zijn, kan een lager aantal acceptabel zijn na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Voorafgaande systemische therapie: er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds het einde van eerdere chemotherapie, biologische middelen (4 weken voor regimes die monoklonale antilichamen tegen kanker bevatten) of enig geneesmiddel in onderzoek, met voldoende herstel van behandelingsgerelateerde toxiciteit voor NCI CTCAE-versie 4,0 graad ≤1 (of aanvaardbare graad 2) of terug naar baseline (behalve voor alopecia of neuropathie). Elk aantal eerdere therapieën voor recidiverende/gemetastaseerde ACC is toegestaan, met uitzondering van eerdere behandeling met PD-1-pathway-remmers.
• Voorafgaande bestralingstherapie: er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken na eerdere bestralingstherapie. De eerdere plaats van radiotherapie moet worden gedocumenteerd, aangezien herbestraling van dezelfde plaats in dit protocol niet is toegestaan.
• ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal (zie bijlage A).
• Deelnemers moeten documentatie hebben van een nieuwe of progressieve laesie op een radiologische beeldvormingsstudie uitgevoerd binnen 12 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving (progressie van de ziekte gedurende elk interval is toegestaan) en/of nieuwe/verslechterende ziektegerelateerde symptomen binnen 12 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving. Deze beoordeling wordt uitgevoerd door de behandelend onderzoeker. Bewijs van progressie volgens RECIST-criteria is niet vereist.
• Aantonen van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1, alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

Tabel 1 Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systeem Laboratoriumwaarde

• Hematologisch

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
• Nier
• Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

• lever

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
  • Albumine >2,5 mg/dL

• Coagulatie

  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT)
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt ≤1,5 ​​x ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia
• De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
• Baseline-tumormetingen moeten worden gedocumenteerd van tests binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek. Andere niet-laboratoriumtests moeten binnen 28 dagen na deelname aan de studie worden uitgevoerd.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke en mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals uiteengezet in rubriek 5.6, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van pembrolizumab. Anticonceptie is vereist vanaf de eerste dosis studiemedicatie tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
• Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.

Uitsluitingscriteria:

• Gemetastaseerde ziekte die het ruggenmerg treft of compressie van het ruggenmerg bedreigt. Patiënten die een eerdere behandeling van de ziekte hebben ondergaan waarbij de navelstreng werd geraakt door middel van een operatie of radiotherapie met klinisch of radiografisch bewijs van respons of stabiliteit, komen in aanmerking.
• Chirurgische fixatie van de te bestralen botlaesie is vereist en geïndiceerd om mechanische stabiliteit te bieden.
• Deelnemer heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken voor voor de behandeling van hersenmetastase-geïnduceerd oedeem gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering geldt niet voor carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit, vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de beoordeling van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Voorafgaande behandeling met PD-1- of PD-L1-remmer
• Gelijktijdige toediening van andere kankerspecifieke therapieën of onderzoeksmiddelen in de loop van dit onderzoek is niet toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Voorgeschiedenis van allergische reacties of overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat immunotherapie mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met immunotherapie, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder volgens dit protocol wordt behandeld. Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen worden tijdens een behandeling volgens dit protocol, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.