Pembrolizumab s ozářením nebo bez něj u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým adenoidním cystickým karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený adenoidně cystický karcinom se známkami rekurentního nebo metastatického onemocnění, které nelze podstoupit potenciálně léčebnou operaci nebo radioterapii.
• Účastníci musí mít alespoň dvě léze jiné než CNS měřitelné podle RECIST v1.1. Paliativní záření musí být indikováno alespoň u jedné z těchto lézí a tato léze musí být kandidátem na ozáření v dávce 30 Gy záření nad 5 frakcí podle posouzení ošetřujícího radiačního onkologa. Bude shromážděna dokumentace objemu a předepsané izodózy. Opakované ozáření dříve ošetřené léze není povoleno. Jedna léze musí být v místě, kde nebude začleněna do radiačních polí, aby bylo možné vyhodnotit systémovou odezvu. Důrazně se však nedoporučuje zahrnutí pacientů s více než 10 měřitelnými lézemi a všichni pacienti musí mít očekávanou délku života > 6 měsíců.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí výzkumnou biopsii, pokud je nádor bezpečně dostupný, na začátku a po 2 cyklech pembrolizumabu. Účastníci mohou být osvobozeni, pokud byla archivní nádorová tkáň odebrána do 12 měsíců od zařazení do studie, kterou hlavní zkoušející považuje za vhodnou/dostatečnou pro analýzu podle tohoto protokolu. Biopsie léze mimo oblast potenciální radiační léčby je upřednostňována pro udržení konzistence napříč kohortami.
• Účastníci musí mít k dispozici archivní tkáň z primárního nádoru nebo metastáz pro korelační studie. Přijatelný je buď parafínový blok nebo dvacet neobarvených sklíček. Pokud není k dispozici dvacet diapozitivů, může být po projednání s hlavním zkoušejícím přijatelné menší množství.
• Předchozí systémová léčba: Od ukončení předchozí chemoterapie, biologických látek (4 týdny u režimů obsahujících protirakovinné monoklonální protilátky) nebo jakéhokoli zkoušeného léčivého přípravku musí uplynout alespoň 2 týdny s odpovídajícím obnovením toxicity související s léčbou do verze NCI CTCAE 4,0 stupeň ≤1 (nebo tolerovatelný stupeň 2) nebo zpět na výchozí hodnotu (kromě alopecie nebo neuropatie). Je povolen libovolný počet předchozích terapií rekurentního/metastatického ACC, s výjimkou předchozí léčby inhibitory dráhy PD-1.
• Předchozí radioterapie: Od předchozí radioterapie musí uplynout alespoň 3 týdny. Předchozí místo radioterapie musí být zdokumentováno, protože opětovné ozáření stejného místa není v tomto protokolu povoleno.
• Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG (viz Příloha A).
• Účastníci musí mít dokumentaci nové nebo progresivní léze na radiologické zobrazovací studii provedené během 12 měsíců před zařazením do studie (progrese onemocnění v jakémkoli intervalu je povolena) a/nebo nových/zhoršujících se symptomů souvisejících s onemocněním během 12 měsíců před zařazením do studie. Toto hodnocení provádí ošetřující zkoušející. Důkaz progrese podle kritérií RECIST není vyžadován.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.

Tabulka 1 Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánu Laboratorní hodnota systému

• Hematologické

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Krevní destičky ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)
• Renální
• Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobku ústavní horní hranice normy

• Jaterní

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  • Albumin >2,5 mg/dl

• Koagulace

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT)
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, dokud je PT nebo PTT v rámci terapeutické rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
• Základní měření nádoru musí být zdokumentováno z testů do 28 dnů od vstupu do studie. Ostatní nelaboratorní testy musí být provedeny do 28 dnů od vstupu do studia.
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Ženy a muži ve fertilním věku musí před vstupem do studie po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání pembrolizumabu souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.6. Antikoncepce je vyžadována počínaje první dávkou studovaného léčiva do 120 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.

Kritéria vyloučení:

• Metastatické onemocnění zasahující do míchy nebo ohrožující kompresi míchy. Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu onemocnění zásahem do míchy buď chirurgickým zákrokem nebo radioterapií s klinickým nebo rentgenovým průkazem odpovědi nebo stability, jsou způsobilí.
• K zajištění mechanické stability je nutná a indikovaná chirurgická fixace kostní léze, která má být ozařována.
• Účastník má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a nepoužívají k léčbě steroidy. účely léčby otoku vyvolaného metastázami mozku po dobu alespoň 7 dnů před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu, protože má špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků.
• Předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1
• Současné podávání jiné terapie specifické pro rakovinu nebo zkoumaných látek v průběhu této studie není povoleno.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Alergické reakce nebo přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože imunoterapie má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky imunoterapií, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena podle tohoto protokolu. Ženy, které by mohly potenciálně otěhotnět během léčby podle tohoto protokolu, musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.